Bolezni akumulacije - Praktična hematologija otroštva

Poglavje VI
BOLEZNI BOLEZNI
Bolezni akumulacije predstavljajo veliko skupino dedne patologije, ki temelji na napakah v encimskih sistemih, vključenih v lipidne, ogljikove hidrate in izmenjave proteinov. Izbira takšne skupine bolezni je pogojna, saj je na sedanji ravni natančna patogenetska razvrstitev. Kršitev encimskih sistemov vodi do kopičenja ustreznih specifičnih metabolitov v makrofagnih elementih z naknadnim infiltracijo organov in tkiv telesa. Za akumulacijske bolezni so značilni klinični simptomi poškodbe centralnega živčnega sistema, mišični sistem, kostne motnje, povečanje jeter in vranice. Klinični simptomi so posledica prevladujočega kopičenja patološkega materiala v določenem organu. Tradicionalno so nekatere bolezni te skupine (Gaucherjeva bolezen, Niemann-Pickova bolezen) pripisane hematološki patologiji, saj jih spremljajo spremembe krvi in ​​kostnega mozga. Takšni bolniki se zdravijo v specializiranih hematoloških bolnišnicah, hkrati pa bolezen Tay-Sachs iz iste skupine, vendar z vodilnim poškodbam osrednjega živčnega sistema šteje za delo psihoneurologov. V nekaterih primerih so hematološke spremembe izražene z pojavljanjem nenormalnih celic, kot je Alderjeva anomalija pri mukopolisaharidozi.

Najpogostejša bolezen akumulacije v klinični praksi je Gaucherjeva bolezen. Bolezen je najprej opisal P.E. Gaucher leta 1882. Nanaša se na encime lipidne presnove, sfingolipidozo, v kateri se kopiči glukocerebrozid. Leta 1965 so R. O. Brady in soavtorji ugotovili, da so glavne kršitve v prvi fazi uporabe glukokerebrozida zaradi pomanjkanja glukocerebrosidaze. Aktivnost encimov v kronični obliki Gaucherjeve bolezni se zmanjša za 65%, v akutni pa je praktično odsotna v primerjavi z zdravimi ljudmi. Najhujše spremembe opazimo v vranici, kjer je vsebnost glukocerebrozida več sto krat večja od običajne koncentracije. Patološki substrat se odlaga v bezgavke, jetra, kostni mozeg, cevaste kosti, tkivo živčnega sistema. Prevladujoča infiltracija vranice z glukocerebrozidom je posledica dejstva, da je sestavni del stročnice eritrocitov, ki se večinoma uniči v vranici. Patološki substrat bolezni je predstavljen z Gaucherjevimi celicami - to so velike celice z nenavadno morfologijo. Njihova velikost je od 20 do 40 mikronov, ovalne zaobljene konfiguracije in z ekscentrično nameščenim majhnim jedrom. Poleg mononuklearnih so tudi dve- in trinuclear Gaucherjeve celice. Jedro ima gosto mrežo, zaokroženo, včasih nekoliko nagubano. Nukleole v jedru niso zaznane. Značilna je struktura citoplazme: če je obarvan po Romanovskem, ima citoplazma slojevito celično strukturo in zavzema velik del celice, madeže v roza barvi. Plastna struktura je posledica prisotnosti vrvi, ki obkrožajo celotno citoplazmo. V elektronski mikroskopski študiji so predstavljeni kot dvojne verige, ki jih tvorijo molekule glukokerebrozida. Med Gaucherjevimi celicami lahko najdemo in oblikujemo brez vključkov, katere citoplazma je naslikana v modrikasto barvo. To je posledica različnih faz razvoja makrofagnih elementov. Včasih se odkrijejo celice s peno strukturo citoplazme, ki spominjajo na Niemann-Pickove celice, vendar pa citokemične reakcije kažejo, da pripadajo Gaucherjevim celicam. Citokemično je opaziti izrazito reakcijo na kislinsko fosfatazo, CHIC reakcijo, šibko obarvanje na α-naftilacetat-esterazo, detektiramo granulente sudanophila. N. S. Kislyak in R. V. Lenskaya (1978) ugotavljajo, da je reakcija s Sudanom III na nevtralne maščevine indikativna. Gaucherjeve celice so obarvane rumenkasto-oranžne, ki jih ločuje od drugih celic, kar daje svetlo rumeno barvo,
Najbolj izrazite histološke spremembe so določene v vranici. Vranica doseže veliko velikost. Na odsekih ima celuloza vzorec »marmorja« - množica rumenkastih pepelov, ki jih tvori gruča Gaucherjevih celic. Podobni infiltrati najdemo v jetrih, ki se znatno povečajo in izgubijo lobularno strukturo. V kostnem tkivu opazimo žareče lezije z razvojem uničenja kosti v kombinaciji s skleroznimi spremembami. Proces vpliva predvsem na velike kosti - golenice, stegnenice in humeruse. Odlaganje patološkega substrata se pojavi v bezgavkah, kar vodi k njihovi zmerni hiperplaziji. Prav tako so opazili, da so v koži obarvani razbarvanje, še posebej na mestih, izpostavljenih svetlobi. Na roženici se pojavijo patološke spremembe. V kostnem mozgu, za razliko od vranice, so Gaucherjeve celice razpršene med normalne hemocite, z velikim številom dveh ali trikrat. V pljučih opazimo tudi specifične depozite, nastopi infiltracija z alveolarnimi makrofagi intersticijskega pljučnega tkiva. V kronični obliki Gaucherjeve bolezni je obseg prizadetih organov običajno omejen na hematopoetske, limfne in kostne sisteme. V akutni obliki je v živčnem sistemu značilno kopičenje glukocerebrozida, prizadeti so tudi organi vida, prebavni trakt, nadledvične žleze in ledvice. V živčnem sistemu obstajajo velike celice celic okoli žil, v nevronih. Razvija se degeneracija nevronov talamusa, bazalna ganglija jedra trupa, hrbtenjače in možganov.
Gaucherjeva bolezen je družinska, bratje in sestre so pogosto bolne v isti družini. Bolezen z enako pogostnostjo se pojavi pri moških in ženskah. Posreduje se z avtosomno recesivno vrsto, ki ni povezana s spolom. Pri osebah s heterozigotnim nosilcem patološkega gena se zmanjša aktivnost glukocerebrozida v levkocitih. Predpostavljene so nagnjene in akutne oblike Gaucherjeve bolezni zaradi dveh različnih aleličnih recesivnih avtosomnih genskih mutacij. V literaturi so opisani primeri bolezni, pri čemer govorimo o prevladujoči vrsti dediščine z nepopolnim penetracijo, kar se kaže v zaprtih etničnih skupinah.
Resnost kliničnih znakov pri Gaucherjevi bolezni je neposredno odvisna od stopnje pomanjkanja encima. Bolj ko se aktivnost encimov zmanjša, se pojavlja v zgodnejši starosti in v hujši obliki. Obstajajo trije načini Gaucherjeve bolezni: infantilni - se pojavijo pri dojenčkih, mladostniki - pojavijo se pri mlajših in srednjih otrocih, tako imenovani odrasli - pri starejših otrocih in odraslih. Glede na klinični potek so: 1) akutna pediatrična varianta, ki se pojavi v infantilnih in zgodnjih mladinskih oblikah, za katero je značilno hitro progresivno zdravljenje z izrazitimi nevrološkimi motnjami; 2) kronično - opazimo pri odraslih in v poznih juvenilnih oblikah. Za bolezen je značilen dolg potek, katerega vodilni sindrom je splenomasgalija.
Akutni maligni sevi se pojavijo, ko se bolezen pojavi v otroštvu. Otroci se rodijo navzven zdravo. Kmalu, otrok kaže znake zaostanka pri psihomotornem razvoju. Pri teži in rasti je slab dobiček. Otroka ni ustrezna za okolje, otroci so letargični, apatični. Hipotrofija se postopoma oblikuje. Za akutni potek je značilna splošna lezija notranjih organov, ki določa raznolikost kliničnih simptomov. Stomak se hitro povečuje zaradi hepatosplenomegalije. Značilne so različne nevrotične motnje - zamuda pri psiho-nevrološkem razvoju, napadi tonično-kloničnih konvulzij, opisthotonus. Bolbarske motnje zaznamuje tihi klic otrok, poškodba očulomotornih živcev v obliki konvergentnega strabizma, okvara požiranje. Mišična hipertenzija se razvija - trden vrat, ukrivljeni, nepravilni udi; spastična togost lahko doseže popolno odstranitev. Limfni vozli so zmerno povečani. Posebna lezija pljuč povzroči razvoj motenj dihanja. Pojavi se kašelj, cianoza, težko dihanje, napreduje dihalna odpoved. V krvi se poveča anemija in trombocitopenija, se razvije hemoragični sindrom. V kostnem mozgu je precejšnja infiltracija Gaucherjevih celic. Napoved v povojih je neugodna. Kršitev požiranja vodi v nezmožnost jedi, hudo distrofijo, zmanjšanje reaktivnosti organizma. Smrt nastane zaradi pristopa sekundarnih zapletov - pljučnice, dihalnih motenj, aspiracije hrane. Smrt je opaziti v prvem letu življenja. Akutni potek je opazen tudi pri mladoletni obliki Gaucherjeve bolezni pri otrocih v vrtcu in v osnovni šoli. Za proces je značilna tudi znatna generalizacija, poškodba različnih notranjih organov, infiltracija kostnega mozga, vendar se nadaljuje manj hitro. Smrt se pojavlja s simptomi distrofije in hudih nevroloških motenj. Trajanje bolezni ne presega 2 let od trenutka, ko se pojavijo prvi klinični simptomi. V krvi - huda anemija in trombocitopenija. Nobenih specifičnih Gaucherjevih celic v krvi ni mogoče najti, saj se ne izločajo iz kostnega mozga.
Klinična različica Gaucherjeve bolezni, za katero je značilna kronična pot, je bolj benigna oblika. Bolezen se lahko pojavi tudi v otroštvu in je dlje časa asimptomatična. Prvi znaki se pojavijo v adolescenci ali pri odraslih. V povezavi z dolgim ​​asimptomatskim začetnim obdobjem je celo težko določiti čas nastanka bolezni tudi pri anamnestičnem. Prvi simptomi so ponavadi posledica lezije vranice - v levem hipohondriju je blago bolečina, občutek polnosti na tem področju. Nato se zmerno zviša vranica in jetra. Pri otrocih je opisana varianta nastopa Gaucherjeve bolezni z lezijami skeletnega sistema. Na klinični sliki so prevladovale bolečine v kosteh spodnjih okončin, šepanje. V kroničnih pogojih živčni sistem praviloma ni prizadet in ni psihozečnega razvoja. V bistvu pride do infiltracije organov neobvezne hematopoeze (vranice, jeter), kostnega tkiva in kostnega mozga. Vodilni klinični simptom je splenomegalija. Vranica lahko doseže veliko velikost in se določi na vhodu v majhno medenico. Je debel, neroden in je zaradi bolečin v perisplenitisu lahko boleč. Nekoliko kasneje je v proces vključena jetra, ki je lahko tudi velika, palpacija je gosta in neboleča. Žolčica in ascites niso značilni za Gaucherjevo bolezen. Huda hepatosplenomegalija povzroči znatno povečanje obsega trebuha. Bolniki imajo značilen videz - velik trebušni trebuh. Pogosto razvijejo spremembe v kosteh, zaskrbljene zaradi bolečine v cevastih kosteh - stegnenica, humeral. Zaradi močne bolečine je mobilnost omejena. Možni so spontani zlomi dolgih cevastih kosti, deformacija okostja, nastanek grmovja, razvoj osteomielitisa. Rentgensko pregleduje osteoporozo in kostne ciste, širjenje kanala kostnega mozga in atrofijo kortikalnih tubularnih kosti. Značilne radiografske lastnosti so odkrite v stegnih in tibialnih kosteh. Zaradi hiperostoze na obeh straneh diafize imajo kosti deformacijo v obliki kluba - "erlenmajerica". Kosti lobanje običajno ne trpijo. Pri Gaucherjevi bolezni se kožne spremembe opazijo v obliki obliži rumeno-rjave pigmentacije, pri čemer prevladujejo lokacij na hrbtu, roke, vendar se praviloma pojavljajo v poznem obdobju. Podobne spremembe so lahko na sluznicah. Rumene lise najdemo na grebenih. Limfadenopatija je sorazmerno redek simptom in je zmerna. Krvna slika nima posebnih znakov. Obstaja zmerna anemija, levkopenija, trombocitopenija, ki se povečuje v terminskem obdobju. Po eni strani je pancitopenija posledica infiltracije kostnega mozga s Gaucherjevimi celicami, po drugi strani pa hipersplenizma. Hemoragični sindrom za dolgo časa je zmeren v obliki podkožnih krvavitev, kasneje pa tudi nosnega, gastrointestinalnega krvavenja. To je posledica napredovanja trombocitopenije in razvoja portalne hipertenzije, ki jo spremljajo krčne žile prebavnega trakta. Zmerna nevtropenija z limfocitozo in monocitozo je možna na levkogramu. Gaucherjevih celic v periferni krvi ni mogoče najti. V študiji so mielogrami.
Splošno stanje bolnikov lahko ostane zadovoljivo. Opažamo splošno šibkost, utrujenost, nizko stopnjo zvišane telesne temperature. Dolgo časa ostaja delovna zmogljivost. V kronični obliki se bolezen deli dolga leta. Ugotovljeno je, da ima bolezen daljše trajanje kot starejši znaki pri starejši starosti. Veliko otrok živi v odrasli dobi. Kljub razmeroma benignemu sevanju napovedi ostajajo slabe. Bolniki razvijejo kaheksijo, obstajajo hude sekundarne okužbe, krvavitve v vitalnih organih, kar sčasoma vodi do smrtnega izida.
Glavno merilo za diagnozo bolezni je odkrivanje Gaucherjevih celic v mielogramu in vraničnih punktah. V otroštvu je diagnoza težavna, saj pri drugih boleznih opazimo tudi vodilni simptom - splenomegalija, anemija, trombocitopenija, levkopenija. V tem smislu splenomegalija neznanega izvora služi kot pokazatelj diagnostične punkture vranice. Trenutno se je diagnosticiranje Gaucherjeve bolezni razširilo. Biokemijske študije omogočajo ugotavljanje nizke aktivnosti encima glukocerebrosidaze v levkocitih periferne krvi, kulture fibroblast kože, homogenate tkiva. Diagnoza je možna v obdobju prenosa. Diagnostična funkcija je kemična določitev povišanega glukokerebrozida v biopsijskem materialu in sedimentu urina. Značilen zaradi povečane aktivnosti kislinske fosfataze. Pri preučevanju krvi je nivo serumskih lipidov znotraj običajnih meja. Rdeča nit glukokerebrozidne fosfolipide se rahlo povečuje. Raven holesterola v plazmi je normalna. Skupne frakcije proteinov in beljakovin prav tako nimajo posebnih nepravilnosti. V zvezi z diferencialno diagnozo je treba izključiti Niemann-Pickovo bolezen in druge bolezni kopičenja, hemolitične procese.
Zdravljenje Gaucherjeve bolezni simptomatsko - boj proti sekundarni okužbi, transfuzija krvnih komponent. V kroničnih primerih je splenektomija palijativni ukrep, ki znatno zmanjša citopenijo in hemoragični sindrom. V zadnjem času so možnosti za zdravljenje povezane z nadomestnim zdravljenjem - uvedbo manjkajočega encima, očiščenih encimskih pripravkov.

Bolezni akumulacije

Mucopolisaharidoza je dedna bolezen vezivnega tkiva, v kateri je poškodovana mišično-skeletni sistem, notranji organi, oči in živčni sistem

Frekvenca 1: 400.000

Sinonimi - večdistostoza, mukohondrodistrofija, gargojlizem

Kršitev sinteze in degradacije glikozaminoglikanov (GAG), ki se kopičijo v celicah (ki vodijo do smrti) različnih organov in se izločajo v pomembnih količinah z urinom (hondroetil sulfat in heparan monosulfat)

Pomanjkanje lizosomskih encimov, vključenih v razgradnjo glikozaminoglikanov (GAG)

Tipičen splošen pogled- kratka prestava, velika glava z obraznimi značilnostmi obraza, velikim trebuhom, polovično upognjenimi na komolcu, kolkah in kolenih sklepih Amymichnoe obraz z nizkim mostom nosu,

exophthalmos, debele temne obrvi, pol odprta usta in trdne štrleče lase

Spremembe kosti: dolihocefalna ali oksi-kesalija, podaljšanje in širjenje hipofizne fosse

Spremembe 12. prsnega prsnega koša in 1- in 2 ledvenega vretenca glede na "ribji kavelj" ali jezik jezika, spremembe v medeničnih kosteh, zgoščevanje metafize dolgih kosti udov in zapestnih kosti, zmanjšana inteligenca, spremembe v očeh in izguba sluha z leti. kronični bronhopulmonalni proces

Hurlerov sindrom- avtosomna recesivna vrsta dedovanja

Hunterov sindrom- X-vezano recesivno

Sanfilippoov sindrom, Emitacija tipa A, B, C, D (se razlikujejo le pri biokemičnih napakah), klinika je enaka

Morkiov sindrom(Tip 4 MPS), vrsta dedovanja -A- vdolbina. Značilen zaradi hiper mobilnosti sklepov

Scheyeov sindrom(Tip 5 MPS). Vrsta dedovanja - A-Rec. Alelična oblika Hurlerjevega sindroma

Maroto-Lamyjev sindrom,(Tip 6 MPS) vrsta dedovanja A-rec

Sly sindrom(Tip 7 MPS), vrsta dedovanja - A-rec

Glikogenoza

- skupino dednih encimopatij, za katere je značilno prekomerno usedanje glikogena v tiste organe in tkiva, kjer je običajno deponirana: jetra, ledvice, mišice, srce

Obstaja 10 znanih vrst glikogenove bolezni zaradi pomanjkanja istega encima, najbolj raziskanih 6

Tip1 - Girkeova bolezen, vrsta dedovanja -A-recz

Tip 2 - bolezen Pompe, vrsta dedovanja -A-recz

Tip 3 - Fobosova bolezen, bolezen ošpic, mejadekrinoza

Glikogenoza tipa 4 (amilopektinoza)

Glikogenoza tipa 5 - miofosforilazna insuficienca

Glikogenoza tipa 6 - Gersova bolezen (hepatofosforilazna insuficienca

Von Gierke bolezni

Pojavlja se v mladostnem hepatitisu in nefromegaliji, hipoglikemiji in acidozi. Cilj zdravljenja je preprečiti hipoglikemijo skozi podaljšano, trajno nazogastrično

hranjenje ali predpisovanje prehrane, bogate z ogljikovimi hidrati.

V otroštvu, hepatomegaliji, kardiomegaliji in mišični hipotenziji. Vsi organi in tkiva so prizadeti. Učinkovito zdravljenje ni. Večina otrok umre pred 1 letom srčnega popuščanja in pljučnega pojava.

Lipidoza

Intracelularno lipidozo povzročijo napake v lizosomskih encimih, ki so vključeni v razgradnjo celičnih spojin z visoko molekulsko maso, zaradi česar se nekatere snovi kopičijo znotraj lizosomov, kar na koncu povzroči celično smrt. Nimmanova bolezen - Pick

Niemannova bolezen - Pica združuje skupino sfingomielipatije, za katero je značilno kopičenje sfingomielina zaradi zmanjšanja aktivnosti encima sfingomielinaze, ki katalizira hidrolizo sfingomielina s tvorbo fosforilholina in ostankov ceramida.

Običajno je sfingomielin sestavni del membran v podceličnih organelih, endoplazmatični retikulum, mitohondriji, pa tudi glavni lipid mielinskega plašča in strom eritrocitov. Pri boleznih Niemann-Pick se sfingomielin v teh celicah ali njihovih sestavinah prekomerno kopiči. Sphingomyelin se nahaja v jetrih, vranici, bezgavkah, alveoli in miokardiju. Klinično se bolezen Niemann-Pick kaže s hepatosplenomegalijo od rojstva, progresivne poškodbe živčnega sistema in zmanjšane inteligence.

Najpogosteje opazujemo tip A (klasična infantilna oblika, akutna nevropatična oblika). Bolezen se po rojstvu manifestira in je značilna po poškodbah notranjih organov in centralnega živčnega sistema.

Že čez tri mesece so ugotovili težave pri hranjenju, ugotovili so hipotrofijo in v šestih mesecih odkrivali hepatosplenomegalijo. Jetra se praviloma poveča prej kot vranica. Otroci so izčrpani, za katere je značilen veliki štrleči trebuh in tanjši udi. Od nevroloških motenj je zaznana hipotonija, zatiranje refleksa tetive, pomanjkanje odziva na okolje, zaustavitev razvoja motorja, izguba že pridobljenih veščin. Zgodnje zaslišanje se zmanjša. Koža postane rjavkasto rumena zaradi sfingomielina. V približno 50% primerov se v makuli mrežnice odkrije češnjev rdeči delček. Opisane so tudi oblike roženice, rdeče obarvanje sprednje leče. Bolni otroci običajno umrejo v tretjem letu življenja.

Pri tipu B (visceralna oblika, kronična oblika brez vključitve živčnega sistema) se glavne klinične manifestacije razvijejo pozneje kot pri tipu A.

Splenomegalija se pojavi pri starosti 2-6 let, pozneje pa je prizadeta jetra in pljuča (bolniki so dovzetni za pogoste okužbe dihalnih poti). Simptomi lezij Nasprotno, v nekaterih primerih so opazne visoke intelektualne sposobnosti. Pričakovana življenjska doba se ne zmanjša.

Tip C (subakutna, mladostna oblika, kronična nevropatična oblika) se pojavlja v 1-2 letih in

ki ga zaznamujejo nevrovisceralne motnje. Najprej se pojavi hepatosplenomegalija (manj kot

izraženo v primerjavi z vrstami A in B), lahko opazimo holestazo. Nevrološki simptomi

se razvijejo na podlagi poškodb notranjih organov, obstaja izrazita hipotonija, povečanje

globoke tetive refleksov, ki jih nadomešča spastična paraliza, kot tudi namerno

tremor, zmerna ataksija, konvulzije. Večina bolnikov umre v starosti 5-15 let.

Diagnoza temelji na klinični sliki, odkrivanju penastih celic v biopsiji tkiva,

določanje aktivnosti sfingomielinaze v ekstraktih tkiva (z uporabo radioaktivnih

sphingomyelin). Diagnozo potrjujemo z določanjem vsebnosti lipidov v limfatiki

posode, sfingomielin z uporabo tekoče kromatografije visoke ločljivosti, ki meri aktivnost sfingomielina v koreninah las.

Specifična obravnava Niemannove bolezni - vrh ni razvit

Gaucherjeva bolezen (glukocerebrozidna lipidoza, glukocerebrosidoza) je ena najpogostejših

dedne motnje presnove glikolipidov.

Verjamemo, da Gaucherjeva bolezen temelji na alelnih mutacijah genov, ki kodirajo

glukocerebrosidaza je encim, ki katalizira hidrolitično cepitev glukoze iz

glukocerebrozid, ki se nabira v različnih organih in tkivih. Prvič pacient s tem

je opisal patologijo francoskega dermatologa Gaucherja (Ph. Ch. E. Gaucher) leta 1882

Tip I (kronični ali odrasli, nevropatski)ki ga zaznamuje razvoj splenomegalije kmalu po rojstvu.

Motnje kosti vključujejo napade bolečine v kosteh, ki trajajo dneve in tedne, zlome, širjenje dela stegnenice in aseptična nekroza glave.

Infiltracija z makrofagi pljuč in srca je možna, kar vodi do pljučne hipertenzije in predispozicije za razvoj pljučnice.

Pri nekaterih bolnikih v poznejši starosti je opaziti rumeno-rjavo pigmentacijo obraza in spodnjih okončin.

Nevrološki simptomi so odsotni. Bolniki živijo v srednjih letih, čeprav pričakovana življenjska doba močno variira. Bolezen počasi napreduje.

Tip II (akutni infantilni, akutni nevropatski)se lahko razvije takoj po rojstvu in do 18 mesecev (večinoma v 3 mesecih).

Začetne manifestacije - šibek jok, počasno sesanje, pomanjkanje Moro refleksa, hepatosplenomegalija. Pri otrocih se odkrije strabizem, težko je požiranje, glava je v položaju retroflature. Do 9 mesecev se razvije spastična paraliza s povišanimi refleksi tetov, klonusom in togostjo mišic. V redkih primerih se pojavijo krči. Vedno več progresivnih bulbarskih bolezni povzroči smrt otroka zaradi ponavljajoče se pljučnice pri starosti od 1 meseca do 2 let (povprečna starost je 9 mesecev).

Tip III (mladosten ali subakuten, nevropatičen)ki se kaže v drugem letu življenjske splenomegalije. Hepatomegalija je zmerno izražena. Temu sledi "obdobje tišine", ki traja od 3 do 7 let, sledijo očitne nevrološke motnje. Nevrološki simptomi (strabizem, spastična paraliza, ataksija, konvulzije) niso izgovorjeni. Smrt se ponavadi pojavi 2 leti po pojavu nevroloških motenj.

Diagnoza temelji na klinični sliki, odkrivanje Gaucherjevo celic v vozliščih kostnega mozga, jeter in limfni, količinsko glukocerebrozid v biopsija tkiva in neposredno analizo glukocerebrozidaza aktivnosti v levkocitov, vranice in jetrnih celic. Diagnozo potrjuje rentgenskimi žarki kosti, kar omogoča, da prepoznajo razširitev kortikalne plasti distalnega femurja (erlenmajerice).

Tay-Sachsova bolezen je dedna bolezen, ki prizadene osrednji živčni sistem (možganske in hrbtenjače, pa tudi zaščitne meningealne membrane). V prvih šestih mesecih življenja se otroci s Tay-Sachsovo boleznijo razvijajo normalno, potem pa začne delovati možganska funkcija, otroci pa običajno umrejo v starosti 3-4 let. Tay-Sachsovo bolezen povzroči genetska okvara, ki ne povzroči sinteze heksosaminidaze A, encima (kemičnega sredstva), ki je potrebna za presnovo nekaterih snovi v osrednjem živčnem sistemu.

(Presnova -. To preoblikovanje, shranjevanje in uporabo snovi v telesu, in uporaba njihovih presnovnih proizvodov) V odsotnosti hexosaminidase A, te snovi nabirajo možganskih živčnih celic, motnje njihovega delovanja in sčasoma jih uničili.

Preobčutljivost in nenavadna reakcija sta lahko zgodnji znak bolezni Tay-Sachs.

baby na glasne zvoke. Prvi simptom bolezni je zapoznelo rast in razvoj.

Otrok postopoma izgubi zanimanje za okolico in družinske člane, pridobljene spretnosti se izgubijo, na primer otrok preneha sedeti. Po nekaj časa otrok s Tay-Sachsovo boleznijo izgubi zmožnost odzivanja na draženje, postane slepi in bistveno umira v duševnem razvoju; funkcije mišic, vključno z zmožnostjo gibanja, zvokov, jesti in piti, izginejo. Na poznejših stopnjah bolezni se lahko pojavijo napadi.

Stanje bolezni Tay-Sachsa se pojavi, ko optometrist (zdravnik, specializiran za bolezni vidnih organov), skupaj z zdravniškim pregledom, v bazenu najde črevesno rdečo točko. Določanje količine encima v pacientovih tekočinah in tkivih je potrebno za potrditev diagnoze ali za identifikacijo nosilca. Potreben je krvni test in biopsija kože (analiza drobnih kožnih odsekov). Prenatalna diagnoza je možna z amniocentezo (aspiracija in analiza amniotske tekočine, pridobljene s prebadanjem fetalnega mehurja).

Bolezni akumulacije pri otrocih

Nevrodegenerativne bolezni povzročajo motnje motorične in duševne aktivnosti. Razvijajo se patološke nevrološke manifestacije, vključno z napadi, spastičnostjo, patološkim obsegom glave (makro- ali mikrocefalija), pojavom neprostovoljnih gibov, izgubo vida in sluha ter spremembami vedenja. Z nizko razširjenostjo vsake posamezne bolezni so številni.
• Bolezni lizosomskih kopičenja, na primer bolezni akumulacije lipidov in mukopolisaharidoz, pri katerih odsotnost encima vodi do kopičenja škodljivega metabolita.

• Peroksisomske bolezni, na primer X-vezana adrenolukodistrofija. Peroksizomi so organeli, ki vsebujejo katalazo in oksidazo in sodelujejo pri oksidaciji dolgoverižnih maščobnih kislin. Pomanjkanje encimov lahko privede do kopičenja VLCFA.

• dednih degenerativnih bolezni, kot je Huntingtonova bolezen, ki se kaže s povečevanjem distonije, demence, epifristopov in kortikospinalnih simptomov.

• Bolezen Wilson-Konovalov, ki jo povzroča kopičenje bakra, lahko povzroči vedenjske spremembe in dodatna nehotena gibanja ali kompleks nevroloških in jetrnih simptomov.

• PSPE, odloženi adolescentni odziv na predhodno prenesene ošpice, povzroči nevrološko poslabšanje z značilnim EEG, vendar je zaradi imunizacije ošpic manj pogost.

Lizosomske motnje shranjevanja pri otrocih

Pri metakromatični levkodistrofi (sulfatidoza) kopičenje sulfatidov povzroči demielinacijo. Diagnoza z analizo encimov levkocitov.

Pri boleznih kopičenja lipidov (lipidoze), ki so sfingolipidoze, je kopičenje sfingolipidov, bistvene sestavine membrane nevronov v osrednjem živčnem sistemu. Diagnoza se opravi po analizi encimov levkocitov.

Mucopolisaharidoza pri otrocih

Mucopolisaharidoza - progresivne multisistemske bolezni, ki povzročajo nevrološke, vidne, srčne in skeletne motnje. Običajno ga spremlja hepatosplenomegalija. Večina otrok kaže zamudo pri razvoju po obdobju obvezne normalne rasti in razvoja do 6-12 mesecev.

Potem se razvoj upočasni in otroci lahko izgubijo nekaj pridobljenih veščin. Šele v naslednjih šestih mesecih življenja se pojavijo značilne pretiravalne lastnosti obraza, ki se zaradi čelnega izbokline visijo čez čelo.

Diagnoza se opravi z identifikacijo pomanjkljivega encima in vsebine v urinu večine akumulacijskih snovi - glikozaminoglikanov (GAG). Simptomatsko zdravljenje, odvisno od potreb otrok. Encimi so bili uspešno obnovljeni med presaditvijo kostnega mozga, vendar ta metoda ne zmanjšuje razvitih nevroloških motenj.

Nevrodegenerativne bolezni pri otrocih:
• Obstaja izguba pridobljenih veščin in povečanje patoloških nevroloških simptomov.

DEL XIII. BOLEZNI BOLEZNI BOLEZNI

Naslednje bolezni kopičenja (lizozomske hranilne bolezni) so skupina bolezni, ki se razvijejo, ko se moti spojina, ki vsebujejo ogljikove hidrate, in makromolekule se kopičijo v različnih organih in tkivih telesa kot posledica genetsko določenega pomanjkanja encimov.

Med njimi so najpomembnejše naslednje skupine bolezni:

• številne druge motnje lizosomskega shranjevanja (bolezen Pompe).

Do danes je bilo ugotovljenih okoli 100 različnih nosoloških oblik bolezni akumulacije.

Do nedavnega zdravila ni bilo učinkovitejšega sredstva za zdravljenje bolnikov z dednimi boleznimi kopičenja. Terapija je bila paliativna. Od devetdesetih. Dvajsetega stoletja je začel s klinično korekcijo bolezni lizozoma pri uporabi praktično varne in učinkovite encimske nadomestne terapije (Enzyme Replacement Therapy). Bistvo te terapije je uvajanje pacienta v encim normalne aktivnosti. Modificirana oblika encima pomaga, da prodre v celice tarče, kar katalizira hidrolizo akumulacijskih substratov. Ker je razpolovna doba encima v celici nekaj deset ur, je treba v celotnem življenju izvajati encimsko nadomestno zdravljenje.

Ta odsek odraža le tiste oblike patologije, ki jih opazimo predvsem pri mladih moških in odraslih.

Poglavje 86. MUCOPOLYSACCHARIDOSIS

Med vsemi motnjami lizosomskega shranjevanja so najpogostejši mukozolizaharidi. V tej patologiji, kot posledica pomanjkanja lizosomskih encimov, se spremeni katabolizem glavne snovi povezovalnega tkiva, glikozaminoglikanov. Akumulirajo se v lizosomih celic, kar vodi do grobih celičnih sprememb in oblikovanja značilne klinične slike.

Prvi podatki o mukopolisaharidov motenj pojavil leta 1917, ko je C. Hunter opisana dva brata, stari 8 in 9 let, spremembe mišično-skeletnega sistema, gepatospleno- in kardiomegalija, pa tudi rahel padec inteligence. Po dveh letih je G. Gurler opazil enako, toda hujšo klinično sliko bolezni pri dveh fantih, ki niso bili povezani s krvjo.

Po sodobni klasifikaciji trenutno obstaja 14 vrst mukopolisaharidoze.

Podatkovni tip dedovanje, pogostost pojava bolezni in lizosomski lokalizacija geni encimov, ki zmanjšujejo aktivnost generira ustrezen nozokomialne tvorita patologije, kot tudi frakcije glikozaminoglikani izločajo z urinom v različnih vrstah mukopolisaharidoze so povzete v tabeli. 86-1.

Z uporabo diagnostike DNA je bilo ugotovljeno, da je mutacija Q70X najpogostejša pri ruski populaciji bolnikov z pomanjkanjem encima a-L-iduronidaze in je 52,6%, kar je primerljivo s frekvenco te mutacije v skandinavskih državah - 62%. Mutacije W402X najdemo v Rusiji le v 6,1% poskusov. Primerjalna analiza kaže, da so genotipi Q70X / Q70X, Q70X / W402X, pa tudi kombinacija mutacij Q70X in W402X z majhnimi delecijami povzročila hude klinične manifestacije Gurlerjevega sindroma.

V literaturi so opisane najpogostejše mutacije v genu iduronat sulfataze (Hunterov sindrom). Med takšnimi mutacijami v ruskem prebivalstvu so zabeleženi: G374G (exon 8) pri 7,9% bolnikov, mutacije v kodonu 88 pri 7,9% proband in mutacij v kodonu 467 pri 9,5% bolnikov.

Tabela 86-1. Tipi dediščine, pogostnost pojavljanja, lokalna gena, zmanjšanje aktivnosti ustreznih lizosomskih encimov in izločenih glikozaminoglikanov (GAG) z izločki v različnih vrstah mukopolisaharidoz

Vrsta dedovanja in pogostost pojavljanja

Lizosomska encimska pomanjkljivost, frakcija GAG

Avtosomna recesivna (A / R); 1:40 000

α-L-iduronidaza; HS, DS

α-L-iduronidaza; HS, DS

α-L-iduronidaza; HS, DS

II (lahke in težke oblike)

Recesivno, povezano s kromosomom X 1:70 000

Iduronat sulfataza; HS, DS

N-acetil-N, α-D-glukozaminidaza; HS

VI (lahke in težke oblike)

Arilsulfataza B; DS

Opombe: GS - heparan sulfat; DS - dermatan sulfat; KS - keratan sulfat; Holesterol - hondroitin sulfati.

S praktičnega vidika je priporočljivo razdeliti vse vrste mukopolisaharidoze v dve skupini:

Slednji vključujejo sindrome Morkio A in B, preostalih 12 pa je značilen po Hurler podobnem fenotipu.

Bolniki s hurlerjem podobnim fenotipom imajo značilne skupne zunanje značilnosti. Praviloma vključujejo:

• nizka rast z nesorazmerno strukturo skeleta (relativno dolge okončine, kratki trup in vrat);

• grobe lastnosti (potopljeni nos, pogosto exophthalmos, debele nagne obrvi, polne ustnice, velike, pogosto niso nameščene v ustni votlini jezik);

• deformacije kosti (kifoskolioza, prsni koš v obliki lija);

• sklepanja velikih in majhnih sklepov;

• popkovina in dimeljske kile;

• hipertrofijo limfnega faringealnega obroča;

• hepatosplenomegalija. Tipična patologija:

• centralni živčni sistem (zmanjšana inteligenca, ponavadi dokaj groba);

• vidni organi (zamegljenost roženice, glavkoma);

• sluh (izguba sluha z različno resnostjo);

• kardiovaskularni sistem (valvularna insuficienca, miokardna hipertrofija, srčne aritmije);

• bronhopulmonalni sistem (sinusobrontopatija s tvorbo obsežne količine mucopurulentnega izliva, zmanjšanje dihalne funkcije, apneja).

Bolniki z Morkio podobnim fenotipom se razlikujejo po:

• grobe lastnosti;

• kostasti prsni koš;

• Hyper mobilnost medfalangalnih in togosti velikih sklepov;

• "zapestnice", "rozary", povečanje volumna kolenskih sklepov in njihova valgusna namestitev;

Patologija drugih organov in sistemov je identična spremembam pri bolnikih s fenotipom, podobnim Hurlerju.

Diferencialno diagnozo je treba izvesti predvsem med vrstami mukopolisaharidoze s fenotipom, podobnim Hurlerju. Sindrom Hurlerja zaznamuje zgodnja manifestacija bolezni (prvi meseci življenja), hitro napredovanje bolezni, hudo zamudo pri psihovertalni in motorni razvoj ter majhna (ponavadi 45-50 let), kar omogoča možnost zdravljenja teh bolnikov terapevta.

Huda oblika Hunterjevega sindroma (mukopolisaharidoza tipa II) pri kliničnih simptomih in dolgoživosti se malo razlikuje od Gurlerjevega sindroma in običajno ni prisotna v praksi terapevta. Vendar pa je pri teh strokovnjakih lahko opazite bolnike z blago obliko bolezni. Hunterjev sindrom se praviloma pojavi le pri dečkih. To je posledica recesivne X-vezane vrste dedovanja.

Maroto-Lamijev sindrom se odlikuje s pritiskom na rastlino in normalno inteligenco. Pričakovana življenjska doba bolnikov lahko doseže 3035 let, zato so lahko tudi na področju vizije terapevtov, kardiologov in drugih »odraslih« strokovnjakov.

Bolniki s hurlerjem podobnim fenotipom se pogosto sklicujejo na endokrinologe z diagnozo hipotiroidizma. Vendar pa so normalne ravni TSH, ščitnični hormoni (T3 in t4) in holesterola v serumu bolnikov vam omogočajo, da odstranite to diagnozo.

Za bolnike s Morkomovim sindromom (mukopolisaharidoza tipa IV) je značilna rastlina, visoka inteligenca in dolga življenjska doba (> 70 let). Takšni bolniki se lahko dobro srečajo v praksi terapevta.

Pri zdravljenju bolnikov z mucopolisaharidi se uporablja simptomatska, nadomestna in korektivna terapija. Uporabi:

• zdravila, ki izboljšajo antioksidativno zaščito.

Zdravljenje vključuje tudi uporabo zdravil za boj proti osteoporozi, ki se pogosto pojavljajo pri mukopolisaharidozi:

Trenutno postaja vse bolj pomembna nova tehnologija zdravljenja mucopolisaharidoz, encimsko nadomestno zdravljenje. Ta način zdravljenja uspešno razvijajo in izboljšujejo ameriška podjetja GENZYME, BioMarin in ameriško-britanska družba Shire. Razvijejo se encimi:

• lronidaza (aldurazim *) - za encimsko nadomestno terapijo bolnikov s tremi kliničnimi različicami mukopolisaharidoze tipa I (IH-, IH- / S- in IS-tipov);

• idursulfaza (elapraz *) - za zdravljenje bolnikov s Hunterjevim sindromom - mukopolisaharidoza tipa II;

• galsulfaza (očesni obliž) * - za encimsko nadomestno terapijo bolnikov z mukopolisaharidozo tipa VI - sindromom Marotolami.

Vse tri zdravila so registrirana v Rusiji.

Načelo encimske nadomestne terapije temelji na obnovi nivoja encimske aktivnosti, ki zadostuje za hidroliziranje akumuliranih substratov in preprečevanje njihovega nadaljnjega kopičenja. Zdravilo se daje parenteralno v različnih odmerkih na 1 kg telesne mase, dolgo časa (3-4 ure), s časom 1-krat na teden.

Merila za učinkovitost zdravljenja z zdravili za nadomestitev encimov so:

• 6-minutni test (povečanje razdalje, ki jo je potekal pacient);

• izboljšanje dihalnih funkcij;

• zmanjšanje velikosti levega prekata srca in jeter;

• zmanjšanje ledvičnega izločanja glikozaminoglikanov (v povprečju

Vendar pa te spremembe veljajo samo za mlajše otroke in z blago obliko bolezni. Pri starejših odraslih, ki imajo hudo klinično sliko bolezni, je pozitivna dinamika med zdravljenjem manj izrazita.

Neželeni učinki so zabeleženi pri približno eni tretjini bolnikov in vsi se nanašajo na zmerno ali zmerno resnost. Od teh je najpogostejši:

• bolečine v hrbtu;

• mrzlica in zvišana telesna temperatura;

• zmanjšanje ali zvišanje krvnega tlaka;

• bolečine v trebuhu in driska.

Skoraj vsi bolniki v procesu zdravljenja kopičijo protitelesa IgG razreda z zdravili, ki nadomeščajo encime. Vendar učinek nastajanja protiteles na varnost in učinkovitost encima nadomestne terapije ostaja še nejasen. Kompleks terapevtskih učinkov za mukopolisaharidozo nujno vključuje:

• fizikalna terapija s prevladujočim učinkom na kostno-mišični sistem (hrbtenica in sklepi);

Po indikacijah se izvajajo kirurški posegi, ki vključujejo:

• operacije sindroma karpalnega kanala;

• protetični srčni ventili;

• proteza kolka.

Socialna prilagoditev in rehabilitacija. Dolgoročno opazovanje bolnikov kaže, da pod vplivom kompleksa terapevtskih in rekreativnih ukrepov, zlasti pri bolnikih s Hurler-Scheie, Sheye, Hunter (blagi), Morkio A in Maroto-Lamy sindromi (tipi IV, V, II, IVA in VI ), opazujemo stabilizacijo glavnega patološkega procesa, uspešno socialno prilagajanje in poklicno vodenje poskusov. Odrasli bolniki prejmejo višje ali srednje specialno izobraževanje, predvsem humanitarno (sociolog, učitelj, ekonomist, odvetnik itd.).

Bolniki so lahko poročeni in imajo zdrava otroka. V povezavi z recesivno X-vezano vrsto dedovanja mukopolisaharidoze tipa II (Hunterjev sindrom) so hčere moških vedno obvezni (obvezni) nosilci genskega sindroma Hunterja in njihova nevarnost rojstva fantov s Hunterjevim sindromom je zelo visoka - 50%.

Osnova za preprečevanje mukopolisaharidov se šteje za medicinsko genetsko svetovanje za družine, ki ji sledi prenatalna diagnoza (določitev aktivnosti lizosomskih encimov v vzorcih horionske biopsije in krvne pljučnice popkovnice). Pomen diagnoze DNK mucopolisaharidoze se povečuje.

Poglavje 87. SPHYNHOLIPIDOSA

Glikolipidoze združijo veliko skupino bolezni akumulacije glikolipidov, ki se razvijajo predvsem zaradi dednih motenj v razgradnji ogljikove hidratne komponente teh spojin. Ker so glavni glikolipidi pri ljudeh sphingoglikolipidi, za dedne motnje razgradnje glikolipidov se uporabljajo izrazi "sfingoglikolipidoza" ali "sfingolipidoza".

Sphingolipidoza predstavljajo predvsem naslednje oblike:

Gangliosidoza je genetsko heterogena skupina bolezni, ki spadajo v razred sfingolipidoze. Sphingolipidi so membranske komponente celic živčnega sistema. Ločene ganglioside so najprej zaznali v urinu bolnikov s tankoplastno kromatografijo v zgodnjih šestdesetih letih. prejšnjega stoletja. Razvoj gangliosidoze je posledica pomanjkanja lizosomskih encimov, ki zagotavljajo katabolizem gangliozidov, kar vodi do akumulacije slednjih v različnih tkivih in predvsem v živčnem sistemu.

Po sodobni klasifikaciji se izolirajo Gm1- in Gm2gangliosidoze. Znak G pomeni gangliosid; m - monosialid; številke 1 in 2 označujeta število molekul sladkorja v verigi.

Gm1-gangliosidoza je povezana s pomanjkanjem p-galaktozidaznega lizosomskega encima. Glede na resnost poteka in časovnega poteka manifestacije obstajajo tri vrste:

• vrsta I - Norman-Landing tip, sistemska infantilna gangliosidoza, generalizirana Gm1-gangliosidoza;

• tip II - Deryov sindrom, pozna infantilna Gm1-gangliosidoza, mladostna Gm1-gangliosidoza;

• tip III - kronična Gm1-gangliosidoza, odrasla gangliosidoza.

Prva dva tipa se pojavita v zgodnji starosti - od 3 mesecev do 3 let.

Tip III se kaže pri odraslih (motnje hojo in motnje govora). Za tovrstno klinično sliko je značilna progresivna distonija in manjše deformacije spinalnega dela. Intelektualni razvoj ne trpi. Gangliosidoza Gm1 in Gm2, za katero je značilna razvoj kardiomiopatije.

Gm1-gangliosidoza - bolezni, povezane z akumulacijo gangliozidov v celicah zaradi mutacije gena, ki kodira sintezo p-D-galaktozidaze.

Gm1-gangliosidoza tipa I

Bolezen je bila prvič opisana leta 1964, imenovana "družinska nevrovisceralna lipidoza". Gm1-gangliosidoza tip I je najpogostejša od vseh gangliosidoz.

GENETIČNI PODATKI IN PATOGENZA

Bolezen se podeduje na avtosomni recesivni način. Obstajajo različne lokalizacije gena, ki so odgovorni za pomanjkanje encima β-galaktozidaze: na kromosomu 3, v lokusu p21.33, na kromosomih 12 in 22.

Bolezen se pojavi od rojstva bodisi v prvih mesecih življenja. Zanj je značilno progresivno zaostajanje pri psihomotornem razvoju, konvulzije, mišična hipotonija, poraz mišično-skeletnega sistema (kifoscolioza, kontraktura okončin), oči (neravnine roženice), parenhimski organi (hepatosplenomegalija) in hirsutizem. Pri rojstvu pogosto obdržijo pozornost na nenavaden fenotip otroka: podolgovate zgornje ustnice, hipertrofijo dlesni, makrogglosijo, nizko ušesne ušesce, otekle veke. Bolezen se konča s smrtjo po približno 1,5-2 letih od bronhopneumonije.

Laboratorijske in rentgenske študije

Kadar biokemijske študije v levkocitih in kultura fibroblastov kože ugotovijo znatno zmanjšanje aktivnosti lizosomskega encima p-galaktozidaze.

Velike količine oligosaharida se izločajo v urinu pacientov.

Najpomembnejši diagnostični radiološki znaki so subperiostealne formacije v dolgih cevastih kosteh in rebrih, poznejša demineralizacija kostnega tkiva, širitev diafize, zlepljenost epifiznih plošč.

Histološke študije zabeležijo otekle, "penaste" celice v jetrih, vranici, bezgavkah, črevesju, pljučih, ledvičnih glomerulah in tubulih. Ko je svetlobna mikroskopija v nevronih možganske skorje bloated celice s piknoticnimi jedri, se preusmeri na obrobje.

Specifična terapija ne obstaja. Zdravljenje je simptomatično.

Možna prenatalna diagnoza bolezni - določitev aktivnosti encima p-galaktozidaze v celicah koriona, amnijske tekočine in popkovnične krvi ploda.

Gm1-gangliosidoza tipa II

Gm1-gangliosidoza tipa II (Derryjev sindrom) je bila najprej izolirana iz skupne skupine gangliosidoze leta 1968

GENETIČNI PODATKI IN PATOGENZA

Bolezen se podeduje na avtosomni recesivni način. Patološki gen je na krajšem kraku kromosoma 3 razporejen na lokusu p21.33, mutacije, ki povzročajo pomanjkanje lizosomskega encima p-galaktozidaze in kopičenje Gm1-gangliosida v živčnih celicah. Poleg tega se v notranjih organih, predvsem parenhimskih, tudi deponira Gm1-gangliosid.

Pogoji manifestacije se razlikujejo do 16. meseca življenja. Pred začetkom bolezni je praviloma obdobje običajnega zgodnjega razvoja otroka.

Prvi znaki patologije so:

• zamude ali nazadovanje motornih funkcij;

Ob stojstvu in hoji sta nestabilna otroka, pogoste padce, neusklajeni gibi roke. Konvulzivni paroksizmi imajo drugačen značaj, vendar so miokloni najpogostejši. Bolezen napreduje in otroci ne morejo hoditi in se sami odrezati, spastičnost se oblikuje, simptomi psevdobulbarja se pojavijo v obliki salivacije in gaganja pri požiranju. Intelekt se stalno zmanjšuje.

Usodni izid se ponavadi pojavi po 3-10 letih od nastanka bolezni iz bronhopneumonije.

V levkocitih in kulturi kožnih fibroblastov je opaziti zmanjšanje aktivnosti β-galaktozidaze. Z urnikom pacientov se sprošča povečana količina produktov razkroja glikoproteinov - keratan podobne frakcije in različne snovi, ki vsebujejo galaktozo.

Rentgenski pregled razkriva hipoplazijo teles vretenc.

Patološki pregledi kažejo zmerno atrofijo možganske skorje in izrazitega možganov. Zaradi kopičenja produktov razkroja glikoproteinov in keratan sulfata je opazno intenzivno povečanje števila celic, ki se "preselijo" v jetra, vranico, pljuča in kostni mozeg.

Zdravljenje je simptomatsko in vključuje antikonvulzente, kompleks vitaminov in antioksidantov.

Prenatalna diagnoza je možna za to vrsto gangiosidoze.

Gm1-gangliosidoza tipa III

Razširjenost patologije ni bila ugotovljena. Bolezen je najpogostejši na Japonskem.

GENETIČNI PODATKI IN PATOGENZA

Gml-gangliosidoza tipa III se podeduje na avtosomni recesivni način.

Bolezen, kot tudi druge vrste Gml-gangliosidoze, povzroča pomanjkanje lizosomskega encima p-galaktozidaze in njegova patogeneza je identična patogenezi Gml-gangliosidoze tipa I.

Čas nastanka bolezni se giblje od 3 do 30 let. V klinični sliki prevladujejo nevrološki simptomi z razširjenostjo ekstrapiramidnih motenj. Zgodnji znaki so nestabilnost in distonija s postopnim povečevanjem resnosti. Kasneje se pridružijo dizartrija, disfagija, očilomotorične motnje, spremembe v pisavi. Zmanjšana inteligenca lahko povzroči demenco. Lahko se pojavijo zmerne osteoartikularne spremembe. Bolezen lahko traja več desetletij.

Laboratorijske in rentgenske študije

Pri levkocitih in kulture fibroblastov kože pacientov ugotavljamo zmanjšanje aktivnosti lizosomskega encima p-galaktozidaze.

V urinu odkrijejo povečano količino keratanastih frakcij in različnih snovi, ki vsebujejo galaktozo.

Na podlagi patoloških študij se s svetlobno mikroskopijo v nevronih bazalnih ganglij ugotovi balon citoplazme in vsebnost mehkih granul v njej. V bazalnih ganglijah določimo izgubo nevronov in glioze. Akumulacija gangiosida Gm1 je opazna le v celicah bazalnih ganglij možganov.

Gm2-gangliosidoza - bolezni, povezane z akumulacijo gangliozidov v celicah in tkivih. Osnova teh bolezni je pomanjkanje encimov - heksosaminidaz, ki običajno izvajajo katabolizem gangliozidov.

Gm2-gangliosidoza je posledica pomanjkanja heksosaminidaz in vključuje 5 vrst.

Glede na resnost in časovni potek manifestacije kliničnih znakov so gangliosidoze konvencionalno razdeljene na akutne, subakute in kronične oblike.

• Akutne oblike se praviloma manifestirajo v zgodnjem otroštvu in hitro pripeljejo do smrti otrok.

• Subakutne oblike se manifestirajo pri starosti od 2 do 10 let z naknadno regresijo psihomotoričnega razvoja.

• Izkazovanje kroničnih oblik se razlikuje od mladostnega do odraslega.

V klinični sliki prevladujejo nevrološki simptomi, koordinacijske motnje, ataksija, moteni govor in vsakodnevne spretnosti ter krči. Pri nekaterih bolnikih so odkrili atrofijo optičnih živcev in pigmentno retinopatijo. V kliničnem fenotipu lahko prevladujejo spinocerebelarna degeneracija (progresivna mišična atrofija hrbtenice) ali psihoza (hebefrenska shizofrenija). Bolezen ima avtosomno recesivno obliko dedovanja.

Gm2-gangliosidoza tipa I

Gm2-gangliosidoza tipa I (bolezen Tay-Sachs) je bila prvič imenovana "familialna amaurotična idiocija".

Pogostnost heterozigotnega prevoza je 1: 167 in 1:31 v splošnem in židovskem prebivalstvu.

GENETIČNI PODATKI IN PATOGENZA

Patologija se podeduje na avtosomni recesivni način. Gen, ki kodira a-podenoto heksosaminidaze, je razporejen na dolgi krak kromosoma 15, na mestu Q23-q24 locus, 15q23-q24. Pomanjkljivost a-podenote heksosaminidaze vpliva na aktivnost encima heksosaminidaze A, kar vodi do kopičenja Gm2-gangliozida v strukturah centralnega živčnega sistema.

Makroskopsko, možgani izgledajo povečani. Določena atrofija možganske skorje, mlajših možganov, optičnih živcev, kot tudi povečanje komor. V belo materi možganov pogosto razkrivajo področja nekroze. Z dolgim ​​potekom bolezni se zmanjša število nevronov v korteksu. Glia proliferation in hypomyelination bele snovi možganov so jasno zabeleženi. Histokemične vključitve v nevronih so pozitivno obarvane za fosfolipide, fosfogliceride, sulfatide in sfingolipide.

Bolezen se kaže v 4. in 6. mesecu življenja. Do takrat je razvoj otrok primeren za starost. Prvi znaki bolezni so nenormalno začetna akustična motorična reakcija, nistagmus nihala in izguba sposobnosti sedenja.

Anomalije začetne akustične motorične reakcije se kažejo: po izpostavitvi senzoričnemu dražljaju (ponavadi akustično - ploskanje roke, glasno trkanje, svetla svetloba, dotik itd.) Ima otrok nenadno kratko podaljšanje ramen in v nekaterih primerih noge.

Od približno štirih mesecev se otrok začne pokazati regresijo motoričnih funkcij, ki se praviloma kombinirajo s hitrim napredovanjem nevro-psihološkega razvoja. Izgubljen interes za igrače in okoliške predmete, izgubljeni čustveni stik s starši. Vidna ostrina močno zmanjšuje in popolna slepota se ponavadi razvije za 8 mesecev.

V poznih stadijih bolezni pride do krčevalnih paroksizmov, ki imajo splošen tonik-kloničen značaj in so pogosto izzveni zaradi učinkov hrupa.

V 3. letu življenja se razvijejo globoka demenca, kaheksija in odprava togosti.

Laboratorijske in rentgenske študije

Kadar biokemijske študije v krvnih levkocitih in kulturi fibroblastov kože ugotovijo zmanjšanje aktivnosti encima heksosaminidaze A z normalnim ali zvišanim delovanjem heksosaminidaze B.

Rentgen kosti lobanje razkriva njihovo neskladje.

OBRAVNAVA IN PREPREČEVANJE

Potreba po genetskem svetovanju. Prenatalna diagnoza temelji na določitvi aktivnosti encimov heksosaminidaze A in B v vzorcih biopsije chorionic villus, amniotskih tekočinskih celic in krvi popkovnične krvi.

Zdravljenje bolezni je simptomatično.

Gm2-gangliosidoza tipa II

Gm2-gangliosidoza tipa II (Sandhoffova bolezen) je bila prvič opisana leta 1968.

GENETIČNI PODATKI IN PATOGENZA

Bolezen se podeduje na avtosomni recesivni način. Patološki gen je razporejen na dolgi krak kromosoma 5, na mestu Q13-5q13.

Bolezen je posledica okvare p-podenote heksosaminidaze, ki določa pomanjkanje heksosaminidaz v obeh A in B. Zaradi tega se aktivnost obeh encimov zmanjša, kar vodi do kopičenja Gm2-gangliozidov v osrednjem živčnem sistemu.

V patoloških študijah se zabeleži znatno povečanje velikosti možganov med atrofijo možganov in optičnih živcev ter redčenje možganske skorje. Svetlobna mikroskopija možganskega tkiva razkriva veliko število "balonskih" celic, katerih jedra potisnejo nazaj na periferijo celic, in citoplazma se zdi penasta. Znaki difuzne demielinacije v beli snovi velikih hemisfer, možganov in možganskega stebla so značilni.

Znotrajcelični lipidni vključki s tvorbo penaste citoplazme določimo v biopsijskih vzorcih jeter, ledvic, trebušne slinavke in bezgavk.

Razlikujejo se otroške in mlade oblike bolezni.

Infantilna oblika se kaže v starosti 4-6 mesecev. Prvi znaki bolezni so identični s kliničnimi znaki bolezni Tay-Sachs: nenormalno akustično-motorična reakcija, nistagmus, mišična hipotonija in poznejša spastičnost, zapozneli nevropsihološki razvoj in konvulzije. Lahko opazimo hepatomegalijo in kardiomiopatijo.

Za bolezen je značilen hiter progresivni potek z duševno regresijo, zmanjšanje parametrov masne rasti.

Za mladoletno obliko bolezni je značilen blažji in počasneje napreden potek, v katerem pacienti živijo v odrasli dobi.

V biokemijskih študijah levkocitov, gojenih kožnih fibroblastih in odtrganje tekočine je odvisna od zmanjšanja aktivnosti lizosomskih hidrolaz - hexosaminidase A in B. N-zaznanih atsetilglyukozaminsoderzhaschie oligosaharidov v urinu.

OBRAVNAVA IN PREPREČEVANJE

Prikazovanje genetskega svetovanja. Prenatalna diagnoza temelji na določitvi aktivnosti encimov heksamina.

nidaz A in B v vzorcih biopsije chorionic villus, amniotske tekočinske celice in krvne pljučne popkovnice.

Zdravljenje je simptomatično.

Gm2-gangliosidoza tipa III

Sprva je bila v strukturi poznih infantilnih oblik amaurotske idiocije upoštevana vrsta Gm2-gangliosidoze tipa III (bolezen Bernheimer Seitelberga).

GENETIČNI PODATKI IN PATOGENZA

Bolezen se podeduje na avtosomni recesivni način. Bolezen je posledica zmanjšanja aktivnosti encima heksosaminidaze A (čeprav je prisotna preostala aktivnost encima).

Gm2-gangliosidoza tipa III je manj razlikovana kot pri tipih I in II, kopičenje Gm2-gangliozida v strukturah centralnega živčnega sistema.

Kadar patološke študije razkrivajo atrofične spremembe predvsem v vidnem morju in optičnih listih. Detektiraj nevrone s penasto citoplazmo.

Bolezen se začne pojavljati ob koncu 1. ali začetka 2. leta otrokovega življenja:

• zapoznel psihomotorni razvoj;

• pomanjkanje koordinacije gibanj;

Ko se bolezen napreduje, se pojavi spastičnost in konvulzije.

Smrt bolezni se ponavadi pojavi v starosti 5-10 let.

Laboratorijske, funkcionalne in patološke študije

V kasnejših fazah bolezni v fundusu diagnosticirana atrofija diskov optičnega živca.

V levkocitih in kulturi fibroblastov kože je ugotovljeno zmanjšanje aktivnosti encima heksosaminidaze A z ohranjanjem preostale aktivnosti encima.

Z CT in MRI možganov se v kasnejših fazah odkrijejo cerebralne in možganske atrofije.

OBRAVNAVA IN PREPREČEVANJE

Zdravljenje je simptomatsko in identično z drugimi vrstami Gm2-gangliosidoze.

Preprečevanje bolezni - medicinsko gensko svetovanje družinam. Prenatalna diagnostika temelji na določanju aktivnosti encimov heksosaminidaze v vzorcih horionske biopsije, amniotskih tekočinskih celic in krvne plodove popkovnice.

Gm2-gangliosidoza tipa IV

Gm2-gangliosidoza tipa IV je bila prvič opisana leta 1969

GENETIČNI PODATKI IN PATOGENZA

Patologija se podeduje na avtosomni recesivni način. Gm2 gangliosidoznega gena je razporejen na dolgi krak kromosoma 5, na lokusu Q31-q33.1-5q31-q33.1. Bolezen je posledica pomanjkanja aktivatorja proteinov, kar vodi k zmanjšanju katabolizma in kopičenju Gm2-gangliozida. Aktivnost encimov heksosaminidaza A in B ostaja normalna. Predlaga se, da so nekateri primeri IV-G-gangliosidoze tipa IV povezani s strukturnimi spremembami v heksosaminidazi A.

V patoloških študijah je stanje atrofija možganske skorje in možganov. Z lahkim mikroskopom se zazna nevronski edem.

Časovnik manifestacije bolezni in klinične slike sta identični amavrotični idiociji Thea-Sachsa. Smrt se pojavi v 2-4 letih.

Laboratorijske in funkcionalne študije

Neuroradiološke študije (CT, MRI) niso specifične in v poznih fazah omogočajo diagnosticiranje atrofije skorje.

Kadar biokemijske študije v levkocitih in kulture fibroblastov kože določajo pomanjkanje proteina Gm2-aktivatorja.

Zdravljenje je simptomatsko in se ne razlikuje od zdravljenja drugih vrst gangiosidoze.

Galaktosialidoz - tvorita skupino bolezni za shranjevanje, ki je povezana s kombiniranim pomanjkanjem dveh encimov - P-galaktozidazo in neyroamnidazy, glede na sekundarno lizosomski primanjkljaj beljakovin - proteinov katepsinom zaščitno (RRSA-protein) stabilizacijskega p-D-galaktozidaze in nevraminidaze. Gen za bolezni se nahaja na kromosomu 20q13.1.

Skoraj 60% vseh bolnikov z galaktozialidozo predstavlja vzrok za mladostnike in odrasle, pri čemer prevladujejo moški.

Začetne manifestacije je mogoče opaziti že v zgodnjem obdobju otroštva (tako imenovani infantilni tip), vendar je za bolezen značilna široka paleta manifestacij bolezni od 1 do 40 let. Pri manifestacijah v odrasli dobi so pri bolnikih opazili naslednje:

• orezovanje obraznih lastnosti (po vrsti gargilizma);

• zmanjšanje višine vretenc (platyspondilia);

• nevrološke simptome (epilepsija mioklonusa, generalizirane konvulzije, cerebelarna ataksija, progresivna duševna zaostalost);

• izguba sluha (ugotovljena pri polovici bolnikov);

• zmanjšanje ostrine vida (v 70-80% primerov);

Opazili so značilne spremembe v bazenu:

• simptom "češnjevega kamna";

• točko katarakta in barvno slepoto (manj pogosto).

Pri 50% bolnikov se določi difuzni angiokeratom. Praviloma visceromegalija ni. Bolezen ima avtosomno recesivno obliko dedovanja.

Bolezo je najprej opisal nemški pediater A. Niemann leta 1914. L. Pick leta 1927 povzame rezultate kliničnih in patoloških anatomskih opazovanj več pacientov in identificiral značilna histološka merila, značilna za to bolezen.

GENETIČNI PODATKI IN PATOGENZA

Leta 1961 so ugotovili 4 vrste Niemann-Pick bolezni: klasična infantilna ali nevrološka oblika (tip A); visceralno, brez nevroloških znakov (tip B); subakutna ali mladoletna oblika (vrsta C); in različico Nove škote (tip D). V vzorcih tkiv bolnikov z zdravilom Niemann-Pick bolezni tipa A in B se aktivnost kisline sfingomielinaze zmanjša.

Trenutno skupina pod imenom "NimannaPika bolezni" 4 kombinirana vrsta bolezni: A, B, C1 in C2, in čeprav so podobni klinično, vendar biokemijske in molekularno genetskega vidika predstavljajo tri bistveno različne bolezni. Opisane so odrasle oblike bolezni Niemann-Pick, vrste E in F.

Razvoj variant A in B Niemann-Pickove bolezni, ki je povezana z mutacijami gena sfingomielinfosfodiesterazy I (SMPD-I), ki kodira encim, - kislinsko sfingomielinazo (ASM). Rezultat mutacij v genu SMPD-I je zmanjšanje njegove aktivnosti. To moti sfingomilin v fosfoholin in ceramid ter se kopiči v celicah vseh organov in tkiv, vključno z možgani.

Pri tipu B se sfingomielin kopiči predvsem v notranjih organih in praktično ni deponiran v možganih.

Gen SMPD-I je razporejen na kromosomu 11, v območju 11p15.4-p15.1. Pri bolnikih z boleznijo Niemann-Pick tipa A je aktivnost ASM 5% ali manj kot normalno, pri bolnikih z vrsto B pa je preostala aktivnost ASM višja.

Razvoj tipa C Niemann-Pickove bolezni - kršitev strukture transmembranski protein, ki sodeluje pri prenosu eksogenega holesterola, ki je povezana z mutacijami gena NPC1 (locus 18q11-Q12 kromosoma 18), ki vodi do mutacij v NPC2 gena (kromosomske lokusa 14q24

soma 14) in povzroči motnje v strukturi vezave beljakovine holesterola. Tako mutacije v genih NPC1 ali NPC2 vodijo do kopičenja neesteriziranega holesterola v celicah.

V 95% primerov je vzrok mutacije v genu NPC1, v ostalih pa mutacije v genu NPC2.

Niemann-pick bolezen ima avtosomno recesivno obliko dedovanja. Približna incidenca bolnikov vrste A in B Niemann-Pick je približno 1: 100 000 in vrsta C 1: 150 000.

Bolezen se pojavi pri otrocih različnih etničnih skupin, vendar večinoma (v 30-50% vseh opisanih primerov) med aškenazskimi židi. Pogostost vrste A med židovsko populacijo je 1: 30,000.

Makroskopsko opažamo povečanje velikosti in gostote jeter, vranice, bezgavk. Razrezana površina vranice je rumenkasto rožnata, limfnih vozlov in jeter pa rumena. Značilen je zaradi zmanjšanja skupne mase možganov, atrofije bele snovi velikih hemisfer, zmernega širjenja komor. S svetlobno mikroskopijo se celice z lipidnimi vključki odkrijejo v mnogih organih in tkivih. Citoplazma celic izgleda kot penasta zaradi številnih vakuolov. Svetlobna mikroskopija struktur centralnega živčnega sistema nam omogoča, da ugotovimo zmanjšanje števila nevronov, njihovo deformacijo zaradi lipidnih vključkov znotraj lizosomov. V študijah prizadetih organov in tkiv so odkrili kopičenje sfingomielina in ne-esterificiranega holesterola. Še posebej veliko vključitev v celice jeter in vranice.

Pojav bolezni tipa A se pojavi predvsem v zgodnji starosti otroka - od 4 do 6 mesecev. Bodite pozorni na kompleks simptomov počasnega otroka, tesnobe, težave pri hranjenju, včasih slabost, bruhanje, driska, nerazumno zvišanje telesne temperature, motnje dihanja. Zaznana je zaradi povečanja jeter in vranice, zlatenica, generalizirana limfadenopatija. Konvulzivni paroksizmi so možni, pogosteje v obliki mioklonusa, nistagmusa in zmanjšanja vidne ostrine. Postopoma postaja regresija pridobljenih veščin, zmanjšanje zanimanja za svet okoli njih. V 2. letu otrokovega življenja postanejo očitne kaheksije in upočasnitev rasti. V terminalnih stadijih bolezni, spasticity, opisthotonus, bulbar

kršitve, pomanjkanje refleksov kite. Usodni izid se praviloma zgodi v 3. letu življenja. Vrste A in B se odlikujejo z zgodnjim začetkom in napredovanje poškodb CNS v vrsti A. Tip B ima novejši in raznolik začetek s postopnim napredovanjem hepatosplenomegalije in možnim razvojem ciroze. Nekateri bolniki razvijejo progresivno poškodbo pljuč s kratkim dihanjem, hipoksemijo in infiltracijske spremembe v pljučih.

Laboratorijski in radiološki znaki

Biokemijska raziskava kaže povečanje jetrnih encimov in včasih hiperlipidemijo. V krvnih levkocitih se kulture fibroblastov kože določi z zmanjšanjem aktivnosti encima sfingomielinaze.

Za preiskavo krvi je značilna zmerna anemija in trombocitopenija. V perifernih krvnih levkocitih, vzorcih biopsije alveolov in kostnega mozga je opaziti prisotnost "penastih" celic (Niemann-Pick celic).

Rentgenski pregled pljuč v terminalnih stadijih bolezni pogosto diagnosticira več žarišč infiltracije.

Merila za diagnozo bolezni Niemann-Pick bolezni tipa A in B:

• manifestacija glavnih simptomov bolezni v prvem letu življenja;

• regresija psihomotornega razvoja;

• grobe lastnosti;

• anemija in trombocitopenija;

• zmanjšanje aktivnosti lizosomskega encima sfingomielinaze v levkocitih v periferni krvi.

Treba je opozoriti, da ima bolezen Niemann-Pick tipa B poznejši pojav in resnost kliničnih znakov. Bolniki s to vrsto bolezni imajo daljšo življenjsko dobo in se lahko dobro srečajo v praksi terapevtov in drugih "odraslih" strokovnjakov.

Učinkovito zdravljenje bolezni ni bilo razvito. Terapija je simptomatična. Pri presaditvi kostnega mozga je opaziti rahlo izboljšanje. Poskusi genske terapije se izvajajo le pri poskusih na živalih. V zadnjih letih, za zdravljenje Niemann-Pickovo boleznijo tipa C služi miglustat - iminosaharov majhna molekula, ki deluje kot kompetitivni inhibitor encima glyukoziltseramidsintazy ki zmanjša odlaganje nevrotoksične gangliozidom GM2 in GM3, glukozilceramida in lactosylceramide. V Rusiji je bila droga v letu 2010 registrirana pod imenom "Veil" (miglustat). Dnevni odmerek za odrasle in otroke, starejše od 12 let, je 200 mg 3-krat na dan.

Strokovno strokovno medicinsko in genetsko svetovanje za družine.

Prenatalna diagnoza temelji na določitvi aktivnosti encima sfingomielinaze v vzorcih horionske biopsije, amniotskih tekočinskih celic in popkovnične krvi ploda.

To bolezen je najprej opisal leta 1882 pri P. Gaucherju. Leta 1907 je bila Gaucherjeva bolezen vključena v skupino bolezni akumulacije.

Trenutno obstajajo tri različice Gaucherjeve bolezni z različnimi kliničnimi fenotipi:

• tip I - kronična oblika (brez patologije živčnega sistema);

• tip II - akutna maligna infantilna oblika z nevrološkimi simptomi;

• tip III - subakutna juvenilna oblika z nevrološkimi simptomi.

Gaucherjeva bolezen se nahaja pri pripadnikih vseh etničnih skupin s frekvenco 1:40 000-1: 60 000, vendar je največja incidenca bolezni (1: 450) značilna za aškenazijske Judje.

GENETIČNI PODATKI IN PATOGENZA

Patologija se podeduje na avtosomni recesivni način.

Gen za Gaucherjevo bolezen je razporejen na dolgi krak kromosoma 1, v

Bolezen je posledica pomanjkanja encima glukocerebrosidaze (kislinska beta-glukozidaza).

Trenutno je bilo ugotovljenih približno 200 mutantnih alel, ki delno ali v celoti blokirajo katalitsko aktivnost glukocerebrosidaze in pogosto zmanjšajo njegovo stabilnost in razpolovno dobo.

Zaradi nezadostne funkcije tega encima celice retikuloendotelijskega sistema nabirajo glukozilceramid (keramid, ki vsebuje glukozo). Predlagamo, da ima glukoceramid strupeni učinek na celice jeter, vranice in drugih notranjih organov ter prispeva k uničenju nevronov, medtem ko se akumulacija glukoceramida v nevronih ne pojavi.

Gaucherjeva bolezen tipa I se ponavadi pojavlja v prvih letih življenja, vendar se lahko pojavi pri starejših otrocih in odraslih. Bolezen se razlikuje od drugih vrst pomanjkanja poškodb centralnega živčnega sistema. To je najpogostejša vrsta Gaucherjeve bolezni, ki se pojavlja med vsemi narodnostmi, vendar s prevladujočo lezijo ljudi vzhodnoevropskega izvora.

Bolniki z boleznimi tipa I imajo ponavadi slabo kakovost življenja zaradi nenehne utrujenosti, šibkosti, slabega zdravja, zmanjšane tolerance pri vadbi in kronične bolečine. Otroci so nagnjeni k ukinitvi, pri mladostnikih pa se pojavlja zamuda pri spolnem razvoju. Poraz skeletnega sistema je najpomembnejši simptom Gaucherjeve bolezni tipa I in vključuje bolečine v kosteh, osteopenijo, ekstravaskularno nekrozo in patološke zlome. Vendar pa se ti simptomi pogosto zanemarjajo in niso povezani z zdravniki z osnovno boleznijo.

Tipični simptom bolezni je hepatosplenomegalija, ki lahko povzroči nenormalno delovanje jeter. Možna poškodba pljuč s pljučno hipertenzijo.

Pogosto pri bolnikih s to vrsto bolezni pride do ekhimoze in krvavitve.

Pričakovana življenjska doba pacientov se giblje od 2 do 80 let, zato se terapevti v svoji praksi lahko srečujejo s to vrsto Gaucherjeve bolezni.

Laboratorijski in funkcijski podatki

Izredno nizka aktivnost lizozomskega encima glukocerebrosidaze se določi v krvnih levkocitih in kulturi kožnih fibroblastov.

V klinični analizi krvi se odkrije anemija in trombocitopenija.

Pri izvajanju skelet CT in MRI pri bolnikih z zlomom Gaucherjeve bolezni razstavljanje, lizo kosti, Sklerotičan lezij ekstravaskularnem nekroze in trabekularne kosti zaradi premika kostnega mozga v medularni votlini nadomestnih Gaucherjevo celic.

Najpogostejši rentgenski znak za Gaucherjevo bolezen je cevasto deformacijo, za katero je značilna okvara rekonstrukcije kosti v distalnem stegnu in v proksimalnih delih golenice.

• Bolezen tipa Gaucher tipa I. To vrsto bolezni je treba razlikovati od levkemije, limfoma, mielodisplazije, revmatoidnega artritisa in Perthesove bolezni.

• Vrste II Gaucherjeve bolezni II in III so označene z zgodnjim manifestiranjem, nevrološkimi motnjami in kratko življenjsko dobo (zlasti boleznimi tipa II), zato je verjetnost, da bodo te vrste bolezni v praksi terapevta izpolnjene, izredno nizka.

Gaucherjeva bolezen je prva bolezen, ki je dovzetna za učinke encimsko nadomestne terapije. Prva obravnava zdravljenja, algluceraza, se je pojavila v ZDA leta 1991. Leta 1994 je bil uradno odobren izdelek II generacije za encimsko nadomestno zdravljenje za Gaucherjevo bolezen, imiglucerazo. Obe zdravili sta humani analogi glukokerebrosidaze, ki jih proizvaja tehnologija rekombinantne DNA. Trenutno več kot 2.000 bolnikov po vsem svetu nenehno prejemajo encimsko nadomestno terapijo z uporabo algluceraze (curedase ♠) ali imigluceraze (ceresime im) za injiciranje. Kot spremenjenih oblikah beta-glukocerebrozidaza Cerezyme in tseredaza ♠ ♠ so zasnovani posebej usmerjena na makrofage, ki katalizira hidrolizo glukocerebrozida za glukozo in ceramid.

Klinični uspeh je bil dokumentiran z začetnim odmerkom 60 ie / kg vsake 2 tedne. Dokazano je, da takšen odmerek

zmanjšuje razvoj organomegalije in pogosto zmanjša velikost notranjih organov, zmanjša hematološke zaplete in izboljša kakovost življenja bolnikov z Gaucherjevo boleznijo tipa I.

V Rusiji se je leta 1997 začelo nadomestiti encimsko nadomestno zdravljenje z Gaucherjevo boleznijo. V tem času je 12 bolnikov z Gaucherjevo boleznijo tipa I prejelo pripravke iz zdravila Genzyme (ceresime ♠). Odmerek zdravila je bil enkrat na leto 30 U / kg telesne mase. Cerezyme ♠ injekcije so se otrokom dajali enkrat na 2 tedna. Bolniki so pokazali, da v 6 mesecih po začetku terapijo zamenjave encima pokazala izboljšanje hematološki in visceralni parametri in daljšo sprejem tserezima ♠ ustavila razvoj bolezenskega procesa, zmanjša resnost sprememb kosti in bistveno izboljša kvaliteto življenja bolnikov. Pomanjkljivost nadomestnega zdravljenja z encimi je izjemno visok strošek zdravila.

Gensko svetovanje družinam. Prenatalna diagnoza bolezni temelji na določitvi aktivnosti encima glukocerebrosidaze v vzorcih horionske biopsije, amniotskih tekočinskih celic in krvne pljučnice.

Fabryjeva bolezen (difuzen angiokeratom, Fabri Andersenova bolezen) spada v skupino bolezni kopičenja (tsaurizmozo). Patologija je bila prvič opisana leta 1898.

Incidenca bolezni je 1:40 000 moških.

Vrsta dedovanja bolezni je recesivna, povezana s kromosomom X. Gen za Fabryjevo bolezen (α-GAL) je razporejen na dolgi kraki X-kromosoma na mestu Xq22. Končna identifikacija spektra gena α-GAL še ni končana: več kot 160 genskih mutacij je bilo ugotovljenih in nobeden od njih ni pogosto srečen.

Fabryjeva bolezen je pomanjkanje aktivnosti lizosomski encim-galaktozidaze (α-gal), prejel sodelujejo pri katabolizem glikosfingolipidov, pretežno globotriaozilceramid

(GL-3). Kot rezultat GL-3 ne razgradijo in se kopiči v telesu predvsem v tkivih in visceralnih organov ledvično žilnega endotelija, srce in centralni živčni sistem, ki povzroča postopno nastanek kronično odpovedjo ledvic, kardiovaskularnih in cerebrovaskularnih motenj, ki vodi do smrtonosnim izidov bolnikov, starih 40-50 let

KLINIČNA SLIKA IN DIAGNOSTIKA

Fabryjeva bolezen je ponavadi samo dečki. Prvi znaki bolezni se običajno pojavijo v starosti od 4 do 5 let in so značilni ponavljajoče se bolečine, predvsem na področju rok in nog. Bodite pozorni na zmanjšano potenje pri otroku (hipohidroza, anhidroza), dvig telesne temperature, slabo toleranco na toploto in mraz. S starostjo se pogostost, intenzivnost in trajanje bolečih napadov povečujeta; strpnost do telesne aktivnosti močno zmanjšuje, kar pa znatno zmanjšuje kakovost življenja.

Med predpubertalnimi in pubertalnimi obdobji se pojavi patologija drugih organov in sistemov: koža, gastrointestinalni trakt, kardiovaskularni, urinarni in centralni živčni sistem. Pojavijo se angiokeratomi, ki so običajno lokalizirani v spodnji polovici telesa (od popkovine do kolen) in imajo različne velikosti. Pogosto je bila diagnosticirana zamegljenost roženice in leče. Za motnje v prebavilih so značilna slabost, bolečine v trebuhu, driska.

Pri starosti od 18 do 20 let in več se odkrijejo znaki razširjene ali hipertrofične kardiomiopatije, srčnih aritmij, anginskega napada. Bolniki se pritožujejo nad glavoboli in omotico. Sorodniki pozorni na spremembo značilnih lastnosti pacientov in njihovih osebnih lastnosti (depresija, razdražljivost, nestrpnost itd.). Možni so zgodnji gibi. Simptomi kronične ledvične odpovedi pogosto zahtevajo hemodializo. Morda razvoj izgube sluha.

Pri bolnikih z levkociti v periferni krvi se določi zmanjšanje aktivnosti α-galaktozidaznega lizosomskega encima (α-GAL).

Merila za diagnozo Fabryjeve bolezni:

• praviloma moški spol bolnega otroka;

• čas pojavljanja bolezni - 4-5 let;

• prisotnost angiokeratoma različnih velikosti, predvsem na spodnji polovici telesa;

• ponavljajoči se boleči napadi in pekoč občutek na področju rok in nog;

• periodični dvig telesne temperature;

• zameglitev roženice in leče;

• zmanjšanje tolerance na napetost vadbe;

• nestrpnost do toplote in mraza;

• patologija prebavil (navzea, bolečine v trebuhu, driska);

• motnje kardiovaskularnega sistema (dilatirane ali hipertrofične kardiomiopatije, srčne aritmije, angine);

• patologija CNS (glavoboli, omotica, kapi, depresija);

• razvoj kronične ledvične odpovedi;

• izredno nizke ravni α-GAL aktivnosti lizosomskega encima v levkocitih v periferni krvi.

Večina poskusov s Fabryjevo boleznijo je pod nadzorom ozkih strokovnjakov (kardiologov, očulistov, nefrologov, psihoneurologov itd.) Z diagnozami kronične ledvične odpovedi, angine pektoris, motenj srčnega ritma, katarakte.

V zadnjem času se je več pozornosti posvetilo zdravljenju Fabryjeve bolezni, ki temelji na uvedbi rekombinantne človeške a-galaktozidaze A.

Učinkovito genetsko svetovanje za družine. Za to patologijo so bile razvite metode prenatalne diagnoze (določitev aktivnosti α-GAL v vzorcih horionske biopsije in krvne pljučne krvi).

Poglavje 88. GLYKOPROTEINOZY

Aspartilglukozaminurija je ena od oblik dednih bolezni akumulacije.

ETIOLOGIJA IN PATOGENZA

Razvoj bolezni je povezan s pomanjkanjem encima, N-aspartilglikozaminidazo, kar vodi do kopičenja asparagilglukozaminov v lizosomih. Mutantni encim izgubi svojo aktivnost in vodi do akumulacije v celicah glukoze-sparaginov, predvsem asparagilglukozaminov. Gen genov se nahaja na kromosomu 4q34-35, ima 9 eksonov in skupno dolžino 13 kb. Bolezen je pogostejša pri finskem prebivalstvu.

KLINIČNA SLIKA IN DIAGNOSTIKA

V prvem letu življenja se kaže s kili, pogostimi okužbami, drisko. Klinični znaki bolezni začeli, da se jasno manifestira med 2-4 th let življenja, značilen počasi napredujoča duševno prizadetih, slabo opredeljene funkcije in gargoilizma multiple dysostosis, povešanje kože področja, ki zaostajajo v razvoju rast, vsaj - hepatomegaliji katarakta, macroglossia, hripav glas, akne, preobčutljivost kože sonce, hiper-ekscitabilnost, nerodno hojo, mišična hipotonija, poškodbe srca in angiokeratoma. Razvojna zakasnitev lahko doseže pomembne vrednote - po obdobju puberteta biološka starost otroka 5-6 let lahko ima. V odrasli dobi so izrazito duševno pomanjkanje. Spremembe v veznem tkivu povzročajo oksigenacijo obraznih značilnosti, zgoščevanje kosti lobanje in osteoporoze. Pri 5-6% bolnikov razvijejo kronične vnetne bolezni sklepov.

MRI možganov določa zameglitev meja belih in sivih snovi ter znakov demielinacije. Pričakovana življenjska doba se giblje od 26 do 53 let. Vzroki smrti so pogosteje povezani s pljučnico in abscesi. Ima avtosomno recesivno obliko dedovanja.

Simptomatsko zdravljenje. V eksperimentalnih pogojih je bil dosežen pozitiven učinek transplantacije kostnega mozga.

Schindlerjeva bolezen je dedna akumulacijska bolezen, ki spada v razred glikoproteinoze.

ETIOLOGIJA IN PATOGENZA

Bolezen je posledica krvavitve glikoproteinskih katabolizma zaradi pomanjkanja gena encima a-N-acetilgalaktozaminidaze. V patogenezi bolezni je čezmerno kopičenje sialiliranih in asialirovannih glikopeptidov, kot tudi glikosfingolipidov in oligosaharidov z ostanki α-N0-acetilgalaktozamina v celicah in tkivih. Gen za bolezni se nahaja na kromosomu 22q13.1-13.2

Obstajajo trije tipi bolezni, za katere je značilna manifestacija v otroštvu z odloženim psihomotoričnim razvojem, psihomotorično regresijo, ki ji sledi razvoj kortikalne slepote in gluhosta ter drugih nevroloških motenj.

Ima avtosomno recesivno obliko dedovanja.

Zdravljenje ni razvito in je simptomatsko.

Poglavje 89. DRUGE BOLEZNI LIZOSOME BOLEZNI

Wolverjeva bolezen je povezana s kislinsko pomanjkanjem lipaze in akumulacijo estrov holesterola in trigliceridov v telesnih tkivih. Bolezen ima avtosomno recesivno obliko dedovanja.

ETIOLOGIJA, PATOGENZA, DIAGNOSTIKA

Geneza bolezni se nahaja na kromosomu 10q23.2-q23.3. Pogosto je opaziti samo 5% mutantnega encima.

V večini primerov se bolezen manifestira v prvih mesecih otrokovega življenja z ponavljajočimi se bruhanjem, bolečino v trebuhu, progresivno hepatosplenomegalijo, steatorrijo in manj pogosto vodnim blatom. V povezavi s progresivno anemijo, trombocitopenijo, akantocitozo, kalcifikacijo in hiperplazijo nadledvične žleze, je bil zaznan zapozneli zgodnji razvoj. Otroci v večini primerov umirajo v zgodnjem otroštvu, pogosto pred 1. letom življenja.

Zbiranje bolezen holesterolnih estrov je blažja oblika Wolmanove bolezni, se razlikuje v številnih manifestacijah od 1 meseca do 23 let hepatomegalije, ki običajno napreduje in vodi k razvoju jetrne fibroze. Včasih je hepatomegalija edini simptom bolezni. Pogosto se opažata hiperbeta-lipoproteinemija in prezgodnja ateroskleroza, manj pogosto - esophageal varicose vene, bolečine v trebuhu, zlatenica in eozinofilija. Zgodnja ateroskleroza je lahko huda. Diagnoza je potrjena pri določanju nizke aktivnosti kislinske lipaze v fibroblastni kulturi, limfocitih in drugih tkivih.

Do sedaj ni specifičnega zdravljenja bolezni. Vendar pa je supresija sinteze holesterola in apolipoproteina B

z uporabo statina v kombinaciji s holestiraminom in dieta z izjemo holesterola daje pozitiven učinek.

Prenatalna diagnoza bolezni temelji na določitvi nizke aktivnosti kislinske lipaze v kulturi kirionskih vilic in na genotipizaciji DNA chorionic villus DNA.

ETIOLOGIJA IN PATOGENZA

Pompe bolezen ali skladiščenja glikogena tipa bolezni II povzroča pomanjkanje maltaze encima kisline (prejšnje ime - kisla a-glikozidaze), ki spada v razred lizosomatskega kislih a-D-glukozidaze v vseh tkivih v telesu.

V splošnih oblikah se kopičijo glikogen normalne strukture v srcni mišici (z razvojem kardiomiopatij), skeletnih mišic in jetrnega tkiva.

Geneza bolezni je lokalizirana na kromosomu 17q25, ima 20 eksonov in velika dolžina je približno 20 kb. Bolezen ima avtosomno recesivno obliko dedovanja.

V večini primerov je značilna miopatija. Skupaj z zgodnjo manifestacijo bolezni v otroštvu lahko iz obdobja otroštva vstopi v odraslo obdobje, nastop bolezni v odrasli dobi.

Infantilna (zgodnja manifestacija) oblika je najresnejša oblika bolezni. Pri bolnikih s progresivno šibkostjo, hepatomegalijo, povečanje velikosti srca (kardiomegalija). Pogosto se pojavijo kardiopulmonalne motnje, povezane s slabostjo dihalnih mišic in s kardiopulmonalno insuficienco. V nekaterih oblikah je šibkost skeletnih mišic znatno bolj izrazita kot slabost srčne mišice. Proksimalna miopatija je bolj pogosta.

Za mladoletne oblike ali "mišično varianto" je značilna kasnejša manifestacija (v poznem otroškem ali mladinskem obdobju) in blažji potek z prevladujočo lezijo skeletnih mišic. Hepatomegalija je manj pogosta in, bolj redko, makroglosija in kardiomegalija.

Za odrasle oblike je značilen prvenec 20-50 let, počasi progresivna proksimalna miopatija, ali simptomi dihalne odpovedi v odsotnosti kardiomegalije. Spremembe v mišicah se lahko razlikujejo v različnih mišičnih skupinah. Pri večini bolnikov se v krvi določajo zvišane koncentracije kreatin-fosfokinaze v plazmi in aktivnosti jetrnih encimov, zlasti pri odraslih bolnikih.

Diagnozo potrjujejo določanje kislinske aktivnosti α-glikozidaze (zmanjšanje) v vzorcih mišične biopsije, kulture fibroblasta in tudi v očiščenih krvnih limfocitih.

Prenatalna diagnoza temelji na določitvi aktivnosti α-glikozidaze v kulturi amniocita in chorionskih vili. DNK analiza potrjuje diagnozo.

Ni posebnega zdravljenja, se razvijajo tretmaji za nadomestitev encimov. Prvi poskusi (druga faza raziskav) so pokazali učinkovitost rekombinantnih oblik a-glikozidaze, izoliranih iz mleka transgenih opic. Miozim miozima - miozim (α-glukozidaza) smo uporabili v odmerku 20 mg / kg.

Simptomatsko zdravljenje je namenjeno tudi ohranjanju dihalnih in srčnih funkcij. Uporablja se prehrana ogljikovih hidratov. Pompejno bolezen velja za kandidata za gensko zdravljenje.

Neuronska ceroidna lipofuscinoza

Združuje skupino progresivnih nevrodegenerativnih bolezni, ki se razlikujejo od drugih podobnih bolezni s kopičenjem lipofuscin (starostni pigment) v možganih in drugih tkivih.

ETIOLOGIJA IN PATOGENZA

Etološki dejavniki bolezni so mutacije ustreznih genov - CLN1, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, ki temeljijo na delitvi nevrofilne ceroidne lipofuscinoze v 5 vrst.

Patogenezo bolezni povzroča pomanjkanje primarnega proteina.

Trenutno je določena lokalizacija genov 4 vrst nevronske ceroidne lipofuscinoze.

Bolezen ima avtosomno recesivno obliko dedovanja.

KLINIČNA SLIKA IN DIAGNOSTIKA

Skupni osnovni znaki prvih treh vrst bolezni so konvulzije, moteni psihomotorični razvoj, slepota, zgodnja smrt.

Glede na stopnjo manifestacija napredovanja, je nevrofiziološki in morfoloških podatkov izoliramo in pozdneinfantiluyu infantilne oblike, ki so značilne za patologijo in mladih (Batten bolezni) in odraslih kliničnih oblik bolezni otroškem, pa tudi precej veliko število netipičnih oblik združuje 10-20% bolnikov z nevronska lipofuscinoza. Pri otrocih, starih od 6 mesecev do 4-4,5 let, se pojavijo infantilne (bolezen Santavuori-Haltia) in pozne infantilne (ali Jansko-Bilšovske bolezni).

Za mladoletne in odrasle oblike je značilen klinični polimorfizem in širok razpon starosti začetka bolezni - od 4 do 10 let, naraščajoče zmanjšanje vida, ki vodi v slepoto, poslabšanje kognitivnih funkcij. Progressna demenca se pojavi po 4-7 letih. Pri starosti 15-20 let se pojavijo napadi in zgodnji začetek napadov običajno sovpada s hudim potekom bolezni in hitrim napredovanjem. Bolezni pogostosti, ki se pojavljajo v starosti od 15 do 18 let, so raznoliki: ekstrapiramidni (togost, distonija), piramidne motnje, ataksija, postopna regresija motoričnega razvoja. Po nekaj letih bolniki ne hodijo več. Myokloni so manj pogosti. Razvoj kardiomiopatij je značilen za mladoletne oblike patologije. Obstajajo nekatere vrste mutacij, ki vodijo v hujšo potezo bolezni. Za odraslo obliko (bolezen Koufs) je značilna odsotnost zmanjšanja vida (se začne pri starosti 30 let), vendar se pri bolnikih pojavijo diskinezije in mioklonični napadi. Včasih manifestacija kaže klinična slika psihoze. Smrt po 30-40 letih.

Za atipične oblike je značilen poznejši začetek, lahko jih spremlja patološka mrežnica, demenca in konvulzije.

MRI možganov je pomemben za diagnozo, v kateri se zazna cerebralna in cerebelarna atrofija, zmanjšanje gostote

možganske snovi v talamusu in bazalnih ganglijah. Različne spremembe se običajno pojavijo s trajanjem bolezni več kot 4 leta.


Več Člankov O Jetrih

Holestaza

Portal hipertenzija

Portalne hipertenzije - sindrom, ki je značilna za povišanje krvnega tlaka v portalni veni, skupaj krčne žile spodnji tretjini požiralnika, želodca in trebušne stene, danke in razvoj Splenomegalija (povečano vranico) in prikaže hipersplenizmom (prekomerno uničenja rdečih krvnih celic ( rdeče krvne celice, levkociti, trombociti), ki se pojavljajo v vranici).
Holestaza

Kaj je holagog, ko je stagnacija žolča boljša in učinkovitejša?

Cholagogue z žolčnimi stazami aktivira svoj odtok in s tem preprečuje nastanek številnih bolezni jeter in žolčnika. Glavni mehanizem njihovega delovanja je spodbuditi proizvodnjo žolča in pospešiti njegovo odstranitev iz telesa.