Katere zdravila najbolj škodujejo jetri?

Jetra je organ, ki ima edinstveno sposobnost odstraniti vse žlindre iz telesa, porabljene škodljive snovi, strupe, alkohol in zdravila. Poleg tega ima znaten regenerativni potencial, to je, da lahko opomore od škode. Vendar pa s prekomernimi toksičnimi obremenitvami, ki vključujejo zdravila, rezervna kapaciteta jeter za obnovitev lastnih celic ni izčrpan, kar lahko povzroči akutno škodo njeni parenhimmi in pojavu bolezni.

Jetra je sestavljena iz različnih celic, ki opravljajo različne funkcije, vključno z razkužilom in razstrupljevanjem. Škodljive snovi, ki so vstopile v telo, jih pretvorili v neaktivne metabolite, so odstranjene iz žolča. V procesu čiščenja krvi pred škodljivimi snovmi se v jetrih nahajajo številne kompleksne kemične reakcije. Če je proces razstrupljanja moten, se lahko poškoduje jetra. Nekateri presnovni produkti so bolj strupeni od samih zdravil na začetku.

Poškodba je lahko reverzibilna in nepopravljiva. Zaradi škodljivih učinkov nekaterih zdravil lahko na jetra vpliva vrsta hepatoze, akutni in kronični hepatitis, v redkih primerih pa tudi ciroza jeter.

Zadeva trajanje uporabe drog. Tukaj je praviloma neposreden odnos. Vročinske genetske napake v telesu lahko povečajo tveganje za poškodbe drog v jetrih. Reakcija na farmakološko zdravilo se lahko razvije v nekaj dneh in se tvori v nekaj letih.

Velika verjetnost zdravilne škode je pri osebah, ki zlorabljajo alkohol, trpijo zaradi kroničnega virusnega hepatitisa B, C in imajo poklicne toksične nevarnosti. Kombinacija več dejavnikov tveganja ob hkratni uporabi dveh ali več hepatotoksičnih zdravil večkrat poveča tveganje za poškodbe jeter z jetri.

Naštevamo nekaj hepatotoksičnih zdravil, to je zdravil, ki lahko povzročijo zdravniško škodo na jetrih:

1. Paracetamol in njegovi analogi, vključno s kombiniranimi in praškastimi zmesmi, ki temeljijo na njej. Uporablja se za akutne okužbe dihal in prehladi, brez zdravniškega recepta, v velikih odmerkih lahko povzroči poškodbe jeter pri nagnjenih osebah. Posebno nevarno je kombinirati sočasno dajanje različnih zdravil, ki vsebujejo paracetamol, ki se prodajajo v lekarni pod različnimi imeni (panadol, efferalgan, cefecon, teraflu, coldrex), če obstaja večkratna nevarnost, da bi odmerek tega zdravila presegli.

2. Analgetiki (analgin, baralgin, trigan, citraton, pentagin, sedalgin in drugi).

3. NSAID zdravila (acetilsalicilna kislina, indometacin, diklofenak, voltaren, ketorol).

4. Antibiotiki (penicilin, cefalosporini, tetraciklini, makrolidi).

5. Sedativi in ​​pomirjevalci (fenazepam), klorpromazin.

6. Antikonvulzivi (karbamazepin).

7. Antidepresivi (amitriptilin).

8. Citotoksična zdravila (metotreksat, azatioprin, ciklofosfamid).

9. Anabolični steroidi v visokih odmerkih, androgeni, kontracepcijska sredstva.

10. Antidiabetična zdravila.

11. Antineoplastična zdravila.

12. Metildopa in druga zdravila, ki se uporabljajo za hipertenzijo (diuretiki, zaviralci ACE).

13. Amiodaron (cordarone) in druga zdravila proti anarhimiki.

14. Statini (atorvastatin, simvastatin), ki se uporabljajo pri povišanju ravni holesterola.

Poleg zdravil je jetra poškodovana s kronično zastrupitvijo s težkimi kovinami, živim srebrom, kloroformom, amino spojinami, alkoholom in njegovimi nadomestki z zastrupljenjem z gobami.

Da bi se izognili negativnemu vplivu zdravil na telo kot celoto in zlasti na hepatocite (celice jeter), je treba drogo jemati samo v skladu s predpisi zdravnika. Ne prekoračite priporočenega odmerka, jih uporabite brez upoštevanja kontraindikacij. Upoštevanje teh pravil bo zmanjšalo morebitne negativne posledice uporabe zdravil.

Zdravila jeter pri uporabi antibakterijskih sredstev

Razmišljamo o epidemiologiji, mehanizmih in dejavnikih tveganja hepatotoksičnih reakcij na zdravila, kliničnih in morfoloških manifestacija zdravilnih sprememb v jetrih, ki jih povzročajo protibakterijska sredstva.

Epidemiologija, mehanizmi in dejavniki tveganja za hepatotoksične reakcije na zdravila in klinična preskušanja.

Hepatotoksične reakcije na zdravila (zdravila) imajo pomembno mesto v strukturi obolevnosti in umrljivosti prebivalstva, povezanih z drogami, in so glavni vzrok za regulativne odločitve v zvezi z drogami, vključno z njihovim umikom s trga [1, 2]. Akutna zdravila v jetrih (BOB) lahko povzročijo več kot 1 200 zdravil [3], od katerih jih je 200 potencialno hepatotoksično [4]. Po farmakoepidemioloških študijah BOB najpogosteje povzročajo paracetamol, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), protimikrobna zdravila in zdravila, ki prizadenejo centralni živčni sistem, kar je posledica ne samo njihove potencialne hepatotoksičnosti, ampak tudi razširjene uporabe [5, 6]. V zadnjih letih se je zaradi povečane rasti potrošnje po vsem svetu povečal BOP, ki ga povzročajo zeliščni pripravki in biološko aktivni aditivi [5-7].

Epidemiologija BOB pri uporabi antibakterijskih zdravil

V Združenih državah 45,5% vseh BOB in 46,0% primerov zdravilne odpovedi jeter povzroča protimikrobna zdravila [5, 9]. Med njimi vodilno mesto kot vzrok za BOB so široko uporabljajo antibakterijska sredstva, vključno s tuberkulozo, amoksicilinom / klavulanatom in flukloxacillinom [9].

Večina hepatotoksičnih reakcij, ki jih povzročajo antibiotiki, so asimptomatične in prehodne narave [10]. Pogostost resnih hepatotoksičnih reakcij pri uporabi antibakterijskih sredstev je na splošno manj kot 5 na 100.000 receptov [11]. Primeri odpovedi jeter pri zdravljenju večine zdravil, razen umika s trga trovafloksacin in telitromicin, so zelo redki.

Mehanizmi in dejavniki tveganja za hepatotoksičnost

Številna protibakterijska zdravila lahko povzročijo toksično okvaro jeter, odvisno od odmerka, kar lahko nastane kot ozadje prejemanja visokega enkratnega odmerka in visok kumulativni odmerek, ki se v telesu kopiči z dolgotrajno uporabo zdravila. Odvisno od odmerka BOB so najpogosteje opažali, če je intravensko dajanje visokih odmerkov tetraciklinov, zlasti med nosečnostjo ali v postpartumnem obdobju [12], vendar pa je njegova lastna hepatotoksičnost do neke mere tudi značilna za druge skupine antibakterijskih zdravil. Vendar pa je večina BOB, ki se razvijejo, ko se uporabljajo antibakterijska sredstva, po naravi značilne [5].

Verjetno je, da so ijosikinratične reakcije temeljile na genetski dovzetnosti, povezani s polimorfizmom več genov, ki uravnavajo delovanje encimov, vključenih v presnovo in prevoz zdravil, prisotnost nekaterih HLA razrednih antigenov, hiperprodukcije citokinov in mutacij mitohondrijske DNA [13]. Zlasti ta predpostavka podpira močna povezava med prisotnostjo alela HLA-B * 5701 in okvarami ledvic, ki jih povzroča flukloksacilin [14]. Vendar pa se za razvoj BOB zdi, da je potrebna kombinacija več dejavnikov tveganja, vključno z ne genetskimi. Slednji vključujejo spol, starost, prehranski status pacienta, porabo alkohola, prisotnost poškodbe jeter in s tem povezanih bolezni (na primer diabetes mellitus in okužba z virusom HIV), stopnjo in pot presnove zdravil, interakcije z zdravili [13, 15]. Treba je opozoriti, da niso vsi zgoraj omenjeni dejavniki tveganja za idiosinkratično BOB (IPP) na splošno priznani, vloga številnih, na primer kronične porabe alkohola, prisotnosti sočasnih bolezni in celo začetne okvare jeter še naprej razpravljamo.

Idiosinkracijske reakcije v nasprotju z reakcijami, ki jih povzročajo lastne toksične učinke zdravila, štejejo za neodvisne od odmerka. Vendar pa to velja le v določenih mejah. Odnos med dnevnim odmerkom zdravil in pogostnostjo razvoja PPI je bil ugotovljen v vsaj dveh študijah [16]. Zlasti je bilo dokazano, da zdravila, predpisana v odmerkih, manjših od 10 mg / dan, le redko povzročajo IPT [17], rezultati analize 598 primerov PPD pa kažejo, da se pojavnost tega zapleta in njegovih neugodnih učinkov znatno zmanjša v primeru če dnevni odmerek zdravila ne presega 50 mg [18]. Poleg tega je bilo 81% vseh primerov akutne odpovedi jeter (razen primerov, ki vključujejo uporabo paracetamola) v ZDA, ki so zahtevale presaditev jetera, posledica zdravil, ki so se uporabljala v odmerku več kot 50 mg na dan [19].

Eden od glavnih mehanizmov razvoja BOB je tvorba reaktivnih metabolitov zdravil, ki se lahko vežejo na endogene makromolekule in imajo neposreden toksični ali posredovani imunološki učinek na jetrih. To potrjujejo rezultati nedavne študije v ZDA, ki je pri uporabi 207 najpogosteje predpisanih peroralnih zdravil analizirala tveganje za hepatotoksičnost [18, 20]. Izkazalo se je, da se uporaba zdravil, ki presnavljajo več kot 50% v jetri, znatno pogosteje poveča raven alanin-aminotransferaze (ALT) za več kot trikrat v primerjavi z zgornjo mejo normalne odpovedi jeter, presaditvijo jeter in smrti, kot je uporaba zdravila z manj intenzivnim metabolizmom. Pri uporabi 12 zdravil, ki se ne presnavljajo v jetrih, vključno s cefdinirjem, cefprozilom, cefaleksinom in cefuroksimskimi antibiotiki, ni bilo nobenega primera odpovedi ali presaditve jeter, pa tudi smrtnega LPP. Poleg tega obstajajo dokazi o razmerju med izoencimi citokroma P450, vpletenimi v presnovo zdravil, in razvojem BOB. Slednje najpogosteje povzročajo zdravila, ki so podvržena biotransformaciji s sodelovanjem CYP 2C9 in CYP 2C19 kot CYP3A in CYP2D6 [16, 21]. Nekatera zdravila lahko spremenijo hepatotoksični potencial drugih zdravil z indukcijo ali zaviranjem encimov citokroma P450, kar vodi do kopičenja strupenih metabolitov [2]. Najmočnejši induktorji encima so rifampicin in antiepileptična zdravila, pa tudi alkohol in kajenje. 14-člani makrolidi (eritromicin, klaritromicin), protiglivična zdravila in protiretrovirusna zdravila iz skupine zaviralcev proteaz lahko povzročijo depresijo jetrnih encimov. Klasičen primer BOB, ki se pojavlja na ozadju teh interakcij z zdravili, je hepatitis s kombinirano uporabo izoniazida in rifampicina [22]. Pri uporabi kombinacije dveh hepatotoksičnih zdravil se lahko tveganje za BOB poveča 6-krat [23].

Klinične in morfološke manifestacije zdravilnih sprememb zaradi delovanja antibiotikov

Klinične in morfološke manifestacije BOB se razlikujejo od asimptomatičnega povišanja jetrnih encimov do fulminantne pomanjkljivosti in dekompenzirane jetrne ciroze. Akutni BOB se običajno deli na tri glavne oblike: hepatocelularne, holestatične in mešane. Po podatkih švedskega registra neželenih reakcij na zdravila je najvišja stopnja umrljivosti (12,7%) značilna za hepatocelularno lezijo, ki ji sledi holestatična oblika (7,8%) in mešana (2,4%) [24]. Treba je opozoriti, da lahko isto zdravilo povzroči različne oblike BOB. Prospektivna analiza 69 primerov hepatotoksičnosti, ki jo povzroča amoksicilin / klavulanat, je pokazala, da je oblika BOB odvisna od trajanja uporabe: v prvem tednu zdravljenja je hepatocelularna vrsta lezije prevladuje v drugem ali tretjem holestatiku z daljšim zdravljenjem - mešana [25].

Kronična poškodba jeter se lahko razvije pri 5-6% bolnikov [26]. V nekaterih primerih je kronična bolezen opazna celo v primeru pravočasnega ukinitve zdravila, vendar se zdi, da je glavni dejavnik tveganja nadaljnja uporaba zdravila ob prisotnosti znakov okvarjene funkcije jeter [27].

Beta-laktamski antibiotiki

Penicilini povzročajo predvsem hepatocelularne lezije jeter, čeprav njihova uporaba opisuje tudi primere holestaze z ductopenijo [10]. Bolezen holestatskega hepatitisa je bolj značilen za poltisintetske antistafilokokne oksipeniciline (flukloksacilin, oksacilin itd.). BOB je izredno redek, če se zdravi z ampicilinom in redko z benzilpenicilinom, fenoksimetilpenicilinom in amoksicilinom [10]. Po podatkih farmakovigilance v Združenem kraljestvu se pojavnost hepatotoksičnih reakcij na amoksicilin giblje od 0,1-0,2 do 3,0 na 100.000 receptov [12, 40].

Amoksicilin / klavulanat in flukloksacilin imata največji potencial za hepatotoksičnost pri penicilinu. Tveganje za hepatotoksičnost pri uporabi amoksicilina / klavulanata je 5-9 krat večje od amoksicilina [40-42], 13-23% vseh zaznavnih lezij, ki jih povzročajo antibiotiki, so povezane z njegovo uporabo [1, 25, 42, 43]. V študiji velike populacijske kontrole v Združenem kraljestvu je bila prilagojena stopnja odziva (OR) za razvoj hepatotoksičnih reakcij z uporabo amoksicilina / klavulanata (v primerjavi z odsotnostjo antibiotične terapije) 94,8 (95% CI 27,8-323,0) [23]. Po podatkih avstrijskih strokovnjakov je incidenca hepatotoksičnih reakcij amoksicilina / klavulanata 17 na 100.000 receptov in presega tisto za tržni odmerek trovafloxacin (5,6: 100,000) in telitromicin in (5,5: 100,000), katerih uporaba zaradi hepatotoksičnosti omejeno na regulativne organe v številnih državah [2]. Glavni dejavniki tveganja za razvoj BOB pri zdravljenju amoksicilina / klavulanata so starejši od 65 let, kot tudi dolgi in ponavljajoči se programi zdravljenja [25, 40]. V primeru kombinacije obeh dejavnikov tveganja lahko pogostost akutnega BOB doseže 1 na 1000 bolnikov [40]. Amoksicilin / klavulanat vodi tudi med antibiotike glede pogostosti hospitalizacij, povezanih z BOB [1]. Pri uporabi amoksicilina / klavulanata se zlatenica razvije s frekvenco 9,91 primera na 100000 receptov [44]. Dejavniki tveganja za njegov razvoj vključujejo ženske spol in starost.

Klinične in morfološke manifestacije BOB med zdravljenjem z amoksicilinom / klavulanatom, kot je omenjeno zgoraj, so lahko odvisne od trajanja zdravljenja, pa tudi od starosti - za mlade paciente so hepatocelularne lezije bolj značilne, medtem ko so za starejše - holestatični ali mešani [25]. Dve študiji sta ugotovili povezavo med haplotipom DRB1 * 1501-DRB5 * 0101-DQB1 * 0602 in holestatskim hepatitisom, ki ga je povzročil amoksicilin [45, 46].

Kljub dejstvu, da je pri večini bolnikov v 7% bolnikov opaziti napoved za poškodbo jeter, ki jo povzroča amoksicilin / klavulanat, dober, neugoden izid (trajna poškodba, presaditev jeter ali smrt), glede na rezultate prospektivne študije [25]. Ker je tveganje za hepatotoksičnost primarno povezano s klavulansko kislino, je največji dnevni odmerek za odrasle in otroke starejše od 12 let omejen na 600 mg / dan, pri otrocih, mlajših od 12 let, 10 mg / kg telesne mase [47].

Pogostost poškodbe jeter zaradi flukoloksalina v skladu s študijo britanskega prebivalstva je 1,8 na 100.000 receptov (ali 2,6 na 100.000 potrošnikov) [23], po mnenju avstrijskih strokovnjakov, 8.5 na 100.000 receptov [2], pogostnost zlatenica - 3,6 na 100.000 receptov [44]. Kot je bilo omenjeno zgoraj, je poškodba jeter, povzročena s flukloxacilinom, močno povezana s prisotnostjo alela HLA-B * 5701. Vendar se BOB pri jemanju flukloxacilina razvije le v enem od 500-1000 nosilcev HLA-B * 5701, kar potrjuje predpostavko, da so za pojav hepatotoksičnosti potrebni kombinirani učinki genskih in drugih dejavnikov tveganja [14].

Uporaba cefalosporinov, razen ceftriaksona, ki povzroči psevdolitiozo (glejte tabelo "Pogostost in značilnosti hepatotoksičnih reakcij, ki jih povzročajo najbolj razširjena antibakterijska sredstva [10]" na strani 32-33), je zelo redko povezana s hepatotoksičnimi reakcijami.

Nekateri primeri akutne odpovedi jeter so opisani pri zdravljenju ceftriaksona, cefuroksima, cefazolina, cefotaksima, pa tudi karbapenemov in aztreonama [2]. Tveganje razvoja zdravila LPP za zdravila, ki se ne presnavljajo v jetrih, je majhno [21].

Makrolidi in ketolidi

Makrolidi se lahko razvrstijo kot varna zdravila, ker se njihov hepatotoksični potencial, ki ga kaže predvsem holestatski hepatitis, ocenjuje na 3,6 primerov na 100 tisoč bolnikov. Visoki odmerki in / ali dolgotrajna uporaba lahko povečajo tveganje za moteno delovanje jeter [48]. Odvisno od njihove sposobnosti za interakcijo s CYP3A4 so vsi makrolidi lahko razdeljeni v tri glavne skupine: 1) močne zaviralce tega izoencima (troleandomicin, eritromicin in klaritromicin); 2) zdravila s šibkim učinkom na CYP3A4 (midkamicin, josamicin in roksitromicin) in 3) zdravila, ki ne vplivajo na delovanje CYP3A4 (azitromicin, spiramicin in diritromicin) [49]. Priprave prve skupine se presnavljajo s sodelovanjem CYP3A4 in tvorijo N-demetilacijski reaktivni nitrosoalkani, ki se vežejo na citokrom P450. Tvorba kompleksa med metabolitom in aktivnim središčem encima poteka skozi kovalentno vez, kar vodi do nepovratne inhibicije aktivnosti slednjega. Pripravki iz druge skupine v manjšem obsegu oblikujejo komplekse, tretja skupina pa sploh ne tvori kompleksov s citokromom. Tveganje hepatotoksičnosti zaradi nastanka reaktivnih metabolitov in interakcij z zdravili velja za najvišje za eritromicin in troleandomicin (zlasti pri dolgotrajni uporabi in / ali v visokih odmerkih) in zanemarljivo za azitromicin, spiramicin in diritromicin [48].

Različni estri eritromicina imajo različen potencial hepatotoksičnosti in so glede na ta indikator urejeni v naslednjem vrstnem redu: etilsukcinat> estolat> stearat> propionat [2]. Na splošno je tveganje hepatotoksičnih reakcij pri uporabi eritromicina ocenjeno kot precej visoko [50]. V številnih študijah je bilo pri 15% bolnikov, ki so prejeli eritromicin več kot 2 tedna, in hepatitisa v 2% [51, 52] opazili zvišanje ravni transaminaz. Glede na rezultate analize spontanih poročil je v nekaterih državah z razvitim farmakovigilančnim sistemom eritromicin pred hepatotoksičnimi reakcijami pred amoksicilin / klavulanatom, flukloksacilinom in drugimi antibakterijskimi zdravili [53]. Analiza podatkovne baze SZO farmakovigilance, ki prejme spontano poročanje o neželenih učinkih na zdravila iz celega sveta, je prav tako pokazala, da je eritromicin skupaj s ceftriaksonom in minociklinom med 15 zdravili, ki so najpogosteje povezani s hepatotoksičnimi reakcijami pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, in je na drugem mestu (po rifampicinu) med antibiotiki, ki najpogosteje povzročajo BOB pri novorojenčkih [54].

Pogostost razvoja BOB pod vplivom eritromicina, izračunana na podlagi rezultatov kliničnih študij in podatkov o farmakovigilanci, je bila 3,6 na 100.000 receptov [2, 11]. Podobni podatki so bili pridobljeni v retrospektivni kohortni študiji, ki je ocenila tveganje za nastanek holestatske zlatenice, povezane z uporabo eritromicina (3,6 na 100.000 potrošnikov) [55].

Napoved za BOB, ki jo povzroča eritromicin, je na splošno ugodna, s smrtnimi primeri pa so zelo redki [24, 53]. Glede na rezultate britanske študije je 2,28 od 1 milijona bolnikov, ki so prejeli 10-dnevni tečaj, potrebovali hospitalizacijo zaradi akutnega hepatitisa [56].

Obstaja manj podatkov o klaritromicinu, vendar objavljeni primeri kažejo, da ima podoben profil hepatotoksičnosti za eritromicin in se zdi, da je povezan s podobnim tveganjem razvoja LPP [57, 58]. Zlasti v britanski populacijski študiji je bilo prilagojeno razmerje med možnostmi hepatotoksičnosti in uporabo klaritromicina celo nekoliko večje od tistega pri eritromicinu (6,1 proti 5,3) [23]. Podobni rezultati so pridobili avstrijski strokovnjaki pri izračunavanju pogostnosti hepatotoksičnosti klaritromicina na 100.000 receptov [2]. To je bilo 3,8 (v primerjavi s 3,6 za eritromicin). Starejši bolniki z visokimi odmerki zdravila lahko razvijejo reverzibilni holestatski hepatitis [57]. Izolirani primeri fulminantne odpovedi jeter, vključno s tistimi s smrtnim izidom [57-60], kot tudi smrt zaradi progresivne holestatske poškodbe jeter pri 59-letni ženska s sladkorno boleznijo in kronično ledvično odpovedjo, ki je dobil kratek potek zdravljenja s klaritromicinom (1 g / dan za 3 dni) [61]. Ker je klaritromicin, tako kot eritromicin, zaviralec CYP3A4, se lahko tveganje za nastanek hepatotoksičnih reakcij znatno poveča v ozadju interakcij z zdravili, pa tudi v ozadju začetnih bolezni jeter [60].

Še en dobro proučevan makrolid v smislu varnosti je azitromicin. Skupaj z eritromicinom in klaritromicinom je med najbolj razširjenimi zdravili te skupine na svetu, v nekaterih državah pa je precej pred drugimi makrolidi v porabi. Na primer, v ZDA je leta 2009 azitromicin dosegel 5. mesto med vsemi zdravili (53,8 milijona receptov) s številom receptov [62].

S svojo kemijsko strukturo je azitromicin azalid (15-članski makrolid) in ima več prednosti pred drugimi makrolidi, vključno s potencialno hepatotoksičnostjo. Poleg nepomembnega presnovka in zanemarljivega tveganja za interakcije z zdravili je to povezano tudi z bistveno nižjim kumulativnim odmerkom azitromicina v primerjavi z drugimi makrolidi. Na primer, pri okužbah dihal je odmerek eritromicina 14.000-20.000 mg, klaritromicin - 7.000-10.000 mg, josamicin - 10.500-15.750 mg, medtem ko azitromicin - 1.500 mg.

Nizek potencial hepatotoksičnosti azitromicina potrjujejo rezultati farmakoepidemioloških študij. Pregledni članek Chang C. Y. in Schiano T. D. vsebuje podatke iz sedmih prospektivnih in retrospektivnih študij o hepatotoksičnosti zdravil, kadar se uporabljajo v splošni medicinski praksi [63]. Nobeden izmed njih ni odkril nobenega primera poškodb jeter, ki ga je povzročil azitromicin. Pubmed vsebuje publikacije o samo 4 primerih reverzibilne intrahepatične holestaze, kadar azitromicin vzamejo odrasli bolniki, od katerih so večinoma imeli dodatne dejavnike tveganja [64-67]. Pri otrocih so opisani samo primeri asimptomatskega povišanja jetrnih encimov [68].

V podatkovni bazi spontanih poročil o neželenih učinkih FDA (AERS) pri bolnikih, ki so prejemali azitromicin, so za obdobje od 1. novembra 1991 do 19. julija 2000 zabeležili 24 primerov BOB (19 pri odraslih in 5 pri otrocih), v 5 pri čemer je bil azitromicin uporabljen skupaj s potencialno hepatotoksičnimi zdravili (paracetamol in / ali nesteroidna protivnetna zdravila) [69]. V tem obdobju je število receptov azitromicina preseglo 200 milijonov. Tako je bila incidenca hudih hepatotoksičnih reakcij manjša od 0,01 primerov na 100.000 receptov (manj kot 1 primer na 10.000.000 receptov). V podatkovni bazi WHO (VigiBase) ni poročil o resnih BOB pri otrocih in mladostnikih, ki so prejeli azitromicin [54]. Treba je opozoriti, da je analiza te baze pokazala le dva makrolida, katerih uporaba je bila povezana s hepatotoksičnostjo pri osebah, mlajših od 18 let, eritromicinu in josamicinu.

Spletno mesto FDA (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteeMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf) vsebuje tudi dokument, ki analizira neželene učinke azitromicina pri otrocih in mladostnikih v obdobju trženja. Analiza temelji na podatkih iz sistema AERS, ki sprejema sporočila proizvajalcev zdravil, medicinskih in farmacevtskih delavcev ter bolnikov. V obdobju od 10. junija 2005 do 30. septembra 2009 je AERS prejela poročila o treh primerih resnih BOB pri otrocih, ki so prejeli azitromicin, pri katerih je bila potrebna ena od presaditev jeter, vendar ni bilo mogoče dokazati vzročne povezave z zdravilom v katerem koli od tega, ker so vsi bolniki imeli druge dejavnike, ki bi lahko bili vzrok za BOB, vključno s kronično srčno popuščanje, uporabo drugih zdravil s hepatotoksičnim učinkom in akutnega virusnega hepatitisa.

Drugi makrolidi zaradi redkeje uporabe so bili slabo raziskani v farmakoepidemioloških študijah, vendar njihova uporaba opisuje tudi BOB, vključno z resnimi bolniki [71-73].

Med spojinami, povezanimi z makrolidom, je edina predstavnica skupine ketolid telitromicin edina zaskrbljenost glede tveganja hepatotoksičnosti. Rahlo in zmerno zvišanje ravni ALT med uporabo tega zdravila je bilo zabeleženo v fazi testiranja pred trženjem. Zlasti v kliničnih študijah III. Faze so opazili pogostejše pogostnost ALT v skupini bolnikov, ki so prejemali telitromicin kot v skupini, ki je prejemala placebo. Pri uporabi zdravil v medicinski praksi so bile registrirane resne hepatotoksične reakcije, vključno s tistimi, ki so zahtevale presaditev jeter in so bile usodne. Na podlagi analize postmarketinških podatkov, vsebovanih v podatkovni bazi FDA, je bila izračunana pogostnost poročil o odpovedi jeter s telitromicinom, kar je 167 primerov na milijon človek-let [74]. Po navedbah proizvajalca se hepatitis, ki ga povzroča telitromicin, pojavi s pogostnostjo 7 primerov na 10.000 bolnikov, ki so se zdravili [75]. Analiza spontanih sporočil, ki so vstopila v bazo podatkov o neželenih reakcijah FDA, je pokazala, da je tveganje hepatotoksičnosti pri uporabi telitromicina 82% večje kot pri uporabi drugih zdravil [76]. Za BOB, ki ga povzroča telitromicin, je značilen hiter pojav simptomov, vključno z zlatenico, zvišano telesno temperaturo, bolečino v trebuhu in v nekaterih primerih s ascitesom [10]. Od 42 nedavno prijavljenih primerov hepatotoksičnosti je bila zlatenica, ki se je razvila v 25 letih, potrebna bolnišnična bolezen pri 32 bolnikih, pri 14 bolnicah je bila diagnosticirana huda BOB (ocena 4 in 5), pri enem bolniku je bilo opravljeno presaditev jeter, štiri pa so umrle [77]. Ko se je telitromicin ponovno uvedel pri bolniku, ki je med prejšnjim zdravljenjem imel neželene učinke na jetra, se je razvil relaps akutnega hepatitisa [78]. V povezavi s hepatotoksičnostjo v Združenih državah Amerike in Evropski uniji je uporaba zdravila omejena na primere pljučnice, pridobljene v skupnosti, katerih patogeni so odporni na druge antibiotike.

Fluorokinoloni

Zmerno povečanje ALT seruma šteje kot skupinski učinek fluorokinolonov. Težki BOB, opazen med uporabo trovafloksacina in temafloksacina, umaknjenega s trga, je povezan s prisotnostjo difluorofenilnega radikala v njihovi strukturi. Drugi fluorokinoloni, tudi če so bili uporabljeni pri bolnikih z začetnimi boleznimi jeter, vključno z dolgotrajnim zdravljenjem kot del zdravil proti tuberkulozi, so redko povzročili izrazite hepatotoksične reakcije [12, 79, 80],

Glede na veliko količino uživanja drog v tej skupini se domneva, da je pogostost hepatotoksičnih reakcij, zlasti hudih pri uporabi fluorokinolonov, zelo majhna [11]. Na primer, glede na farmakovigilanco v Franciji je incidenca hepatitisa, nekroze in odpovedi jeter manj kot en primer na 5 milijonov receptov za levofloksacin [81]. Tveganje za hepatotoksične reakcije pri uporabi moksifloksacina je lahko večje. Podatki iz kliničnih študij in farmakovigilance kažejo, da se pri približno 1-5% bolnikov pojavi povečanje ravni jetrnih encimov [82]. V literaturi so opisani vsaj 9 smrtnih primerov zaradi BOB pri uporabi tega zdravila [10]. Primeri odpovedi jeter, vključno s tistimi s smrtnim izidom, so opisani z uporabo drugih fluorokinolonov, zlasti ciprofloksacina in levofloksacina. Hepatocelularne lezije pri uporabi hemifloksacina še niso opisane, vendar menijo, da je to predvsem posledica njegovega kratkega bivanja na trgu [10].

Aminoglikozidi

Možnost samo-hepatotoksičnosti pri aminoglikiklozidih je majhna ali popolnoma odsotna [10], vendar pa obstajajo poročila o posameznih primerih resnih BOB pri njihovi uporabi [83]. Bolniki z boleznijo jeter povečajo tveganje za nefrotoksične aminoglikozidne reakcije [84].

Tetraciklini in gliciklocline

Intravensko dajanje visokih odmerkov tetraciklinov, kot je omenjeno zgoraj, je povezano z visokim tveganjem za hepatotoksičnost, vendar pri majhnih odmerkih peroralno, zdravila iz te skupine zelo redko povzročajo BOB. V eni študiji je bila pogostnost BOB 1 primer na 18 milijonov dnevnih odmerkov, v drugih - 3,7 na 100.000 potrošnikov ali 1,5 na 100.000 receptov [23, 85]. Tipična jetrna lezija, ki jo povzročajo visoki intravenski odmerki, je mikrorezikularna steatoza in nizki peroralni odmerki so holestaza [10]. Minocycline, neregistrirani v Ruski federaciji, skupaj z nitrofurantoinom, najpogosteje med antibakterijskimi zdravili povzroča kronični avtoimunski hepatitis [86].

Z uporabo nedavno pojavljenega na trgu predstavnika skupine glicikloclinov blizu tetraciklinov še ni opisan tigeciklin BOB [10].

Sulfonamidi in ko-trimoksazol

Sulfonamidi in ko-trimoksazol lahko povzročijo holestazo in nekrozo jetrnih celic. V študiji primera, razmerje med možnostmi razvoja BOB in sulfonamidov je bilo 11,4, število hospitalizacij na milijon bolnikov, ki so prejeli 10-dnevni tečaj zdravljenja, je bilo 4,8-krat [56]. Najbolj hepatotoksično zdravilo te skupine je sulfasalazin [10]. Po rezultatih britanske študije je pogostnost neželenih učinkov iz jeter, kadar se uporablja, 1 na 1000 potrošnikov in je podobna kot pri amoksicilinu / klavulanatu [23]. Večina hepatotoksičnih reakcij sulfonamidov je v nekaj tednih po odtegnitvi blago in se samozadovoljuje, vendar so opisani resni neželeni učinki, vključno s primeri fulminantne odpovedi jeter, ko se razvije ko-trioksazol [87, 88]. Tveganje za hepatotoksične reakcije sulfonamidov je večje pri počasnih acetilatorjih [89].

Linkosamides

Najbolj dobro proučevana droga v skupini linkosamidov je klindamicin. Zanj je značilna mešana vrsta poškodbe jeter [10]. Pri 50% bolnikov je opazno asimptomatsko zvišanje ravni ALT, kar se kljub nadaljevanju zdravljenja povrne v normalno stanje [2]. Majhen Bob je redko opazen [90].

Oksazolidinoni

Pri dolgotrajnem zdravljenju z linezolidom je bil opisan en primer hude odpovedi jeter in laktacidoza, mikopsezularna steatoza pa je bila odkrita med biopsijo jeter [91]. Ta poškodba je povezana z disfunkcijo mitohondrije pod vplivom zdravila [92].

Nitrofurani

Najbolj dobro raziskana droga v tej skupini je nifurantoin. Lahko povzroči akutni (holestatski ali granulomatozni) hepatitis [56] ali kronični avtoimunski hepatitis s tvorbo protinuklearnih protiteles, protiteles za gladke mišice, hipergamaglobulinemijo in tipičen histološki vzorec [86]. Frekvenca BOB je nizka - okoli 0,0003% [2]. Eden glavnih dejavnikov tveganja je dolgoročna uporaba zdravila (več kot 10 dni). Napoved je na splošno dobra, praviloma odpravo zdravila povzroči hitro izboljšanje. Hepatoksične reakcije so opisane predvsem pri ženskah, vendar se to pripisuje prevladujoči uporabi nitrofurantoina za preprečevanje in zdravljenje nezapletenih okužb sečil v tej kategoriji bolnikov.

Druga protibakterijska zdravila

Hiperbilirubinemija je najpogostejši neželeni učinek pri dolgotrajni uporabi fusidne kisline [93]. Lahko povzroči od odmerka odvisne holestatske reakcije, zlasti če se daje intravensko. Na podlagi teh lezij lahko ležita dva mehanizma krčenja izločanja žolča pod vplivom zdravila [94].

Derivati ​​nitroimidazola, vključno z najbolj razširjenim zdravilom v tej skupini, metronidazol, so zelo redko povezani s hepatotoksičnostjo, še posebej hudi. V literaturi, ki je na voljo, obstaja samo eno poročilo o razvoju fulminantne jetrne insuficience pri uporabi pri mladi žolčni žilavi z zgodovino prejemanja te droge [95], pa tudi štirih poročil o zmerni ali hudi hepatotoksičnosti, vključno s primerom, ki zahteva presaditev jeter zaradi velike subakutne nekroze, pri bolnikih, ki so prejemali kombinirani metronidazol in spiramicin [73].

Pri uporabi kloramfenikola so opisani redki primeri holestaze in zlatenice. Ker je uporaba droge več desetletij strogo omejena v večini držav zaradi resnih hematoloških reakcij, ni mogoče oceniti tveganja za njegove hepatotoksične reakcije v farmakoepidemioloških študijah, ki se izvajajo predvsem v Severni Ameriki in zahodni Evropi. Kloramfenikol je zaviralec jetrnih mikrosomskih encimov, zato se lahko zaradi interakcij z zdravili poveča tveganje za hepatotoksičnost.

Podrobnejši opis hepatotoksičnih reakcij pri uporabi antibakterijskih sredstev je predstavljen v tabeli. (glejte tabelo "Pogostost in značilnosti hepatotoksičnih reakcij, ki jih povzročajo najbolj razširjena antibakterijska sredstva [10]" na strani 32-33).

Tako so protibakterijska zdravila kljub sorazmerno nizki pogostnosti hepatotoksičnih reakcij, zlasti resnih, na splošno lahko vzrok za BOB. Pri predpisovanju antibiotikov je treba upoštevati znane dejavnike tveganja, vključno s tistimi, ki so značilne za določena zdravila (glejte tabelo "Pogostost in značilnosti hepatotoksičnih reakcij, ki jih povzročajo najpogosteje uporabljena protibakterijska sredstva [10]" na straneh 32-33). V mnogih primerih so hepatotoksične reakcije antibiotikov idiosinvratične narave in jih ni mogoče predvideti, zato so pred določanjem genetskih dejavnikov, ki prispevajo k njihovemu razvoju, in farmakogenetskim testom na voljo za rutinsko uporabo, glavno merilo za preprečevanje hudega BOB je budnost zdravnikov in pacientov glede znake hepatotoksičnosti in, če se pojavijo, hitro umik zdravila [10].

Literatura

  1. Andrade R. J., Lucena M. I., Fernandez M. C. et al. Poškodba jeter, ki jo povzroča zdravilo: antagoniziran registar v obdobju 10 let // Gastroenterologija. 2005; 129: 512-21.
  2. Leitner J.M., Graninger W., Thalhammer F. Hepatotoksičnost protibakterij: Pathemechanisms and clinical // Infekcija. 2010; 38: 3-11.
  3. Mengoli, M., Parmeggiani, D., Mengoli, M.C. et al. Hepatotoksičnost, ki jo povzroča zdravilo: klinične in biokemične lastnosti 26 bolnikov // Recenti Prog Med. 2011, junij; 102 (6): 253-260.
  4. Biour M., Jaillon P. Bolezni jeter, ki jih povzroča drog. Pathol Biol (Pariz). 1999; 47: 928-937.
  5. Bell L. N., Chalasani N. Epidemiologija idiosinkratske droge injekcijske jetrne poškodbe // Semin jetrni dis. 2009; 29 (4): 337-347.
  6. Robles, M., Toscano, E., Cotta, J. et al. Toksičnost jeter, ki jo povzroča antibiotik: mehanizmi, klinične lastnosti in ocena vzročnosti // Curr Drug Saf. 2. julij 2010; 5 (3): 212-222.
  7. Petronijevic M., Ilić K., Suzuki A. Zdravila povzročena hepatotoksičnost: podatki iz baze podatkov o farmakovigilanci v Srbiji // Pharmacoepidemiol Saf Saf. 2011, apr; 20 (4): 416-423.

Za preostali seznam referenc se obrnite na urednika.

E. A. Ushkalova *, doktor medicine
E. A. Korovyakova **, kandidat medicinskih znanosti, izredni profesor

* FSBI SC AgiP imenovan po akademiku V.I. Kulakovu Ministrstva za zdravje in socialni razvoj Ruske federacije,
** RUDN, Moskva

MEDIAJASTIKI

Zdravila za ubijanje jeter

Jetra pade ne samo v alkoholikov. Kronični hepatitis, maščobna infiltracija, ciroza, oteklost jeter in celo jetrna koma lahko vplivajo na povsem zdravo osebo - piti morate samo nesrečno, hepatotoksično zdravilo.

Seznam zdravil, ki uničujejo našo jetra, ima več kot 1000 zdravil. Ima razvpiti aspirin, flukonozol z ibuprofenom in celo vitamin A.

Vse hepatotoksične droge (glej spodnji seznam) lahko razdelimo v dve skupini:

Prvi, daljši in daljši bo - slabši bo (na primer aspirin, paracetamol). Toda njihov negativen učinek je precej predvidljiv.

Drugi lahko vzamete enkrat in uničite jetra za vedno. Težko je predvideti, saj lahko preveč dejavnikov vpliva, vključno z genetskimi in okoljskimi dejavniki. Še posebej nepredvidljiv učinek novih zdravil, saj je videz manj kot 5 let minil.

Poškodbe drog jeter sledi s krvnimi preiskavami: raven transaminaze AST, ALT, GGTP, bilirubin se poveča. Znaki zlatenice se lahko pojavijo z rumenjem oči, kože oči in zatemnjenjem urina.

Zato je treba ob teh zdravilih redno preizkušati in nadzorovati jetra.

Poleg tega obstajajo dejavniki, ki znatno povečajo vaše možnosti, da po jemanju hepatotoksičnih zdravil ostanejo brez jeter:

  • Alkohol in cigarete včasih povečujejo hepatotoksičnost vseh zdravil, celo popolnoma neškodljiva.
  • Ženski spol Jetra v ženskah je veliko bolj pogosto uničena z delovanjem drog kot pri moških.
  • Otroci in starost. Na primer, aspirin ne sme biti namenjen otrokom.
  • Prekomerna telesna teža.
  • Genetska občutljivost na motnje presnove zdravil v jetrih.
  • Preseganje odmerka skoraj vedno sorazmerno povečuje toksični učinek zdravila na jetra.
  • Dolgoročna uporaba.
  • Okužba s HIV in prisotnost hepatitisa C.
  • Hkratna uporaba več zdravil, ki med seboj slabo vplivajo.
  • Avtoimunske bolezni, kot so lupus eritematozus, revmatoidni artritis.
  • Sprejem na prazen želodec.
  • Bolezni ledvic.

Če imate ali imate hepatitis (A, B, C), potem ste ogroženi zaradi hepatitisa, povzročenega z drogami! Posebej morate biti previdni pri izbiri zdravil.

Kaj vam bo pomagalo prihraniti jetra?

- Zavrnitev zdravila, če njegov sprejem ni zelo sprejemljiv. Razmislite 150-krat, preden sami pijete paracetamol in dajete otroku Panadolu - kaže hepatotoksičnost tudi v terapevtskih odmerkih. Previdno s sredstvi za drgnjenje: ne morejo piti brez posvetovanja z zdravnikom in nenadzorovano.

- Preden vzamete zdravilo za kontraindikacije, učinke na jetra in interakcije z drugimi zdravili, natančno preberite opombe. V tem smislu se zdravniki ne smejo šteti - na kratko poznajo farmakologijo in pogosteje predpisujejo, kaj so sami videli v oglasu ali medu. Predstavnik jim je obljubil več.

-Razmislite o hepatotoksičnih dejavnikih.

-Nikoli ne pijte zdravila s sokom, zlasti jabolk, grenivke ali pomaranče.

Previdno preberite seznam hepatotoksičnih zdravil (se nenehno posodablja).

Učinkovito zdravljenje hepatitisa z zdravili

Znano je, da imajo številne farmakološke droge tako imenovani dvojni učinek. Po eni strani se učinkovito spopadajo z boleznijo, po drugi strani pa negativno vplivajo na delovanje številnih organov, zlasti v jetra. Tako je po daljši ali nerazumni uporabi, na primer, citostatikov, antibiotikov ali nekaterih drugih zdravil, tveganje in verjetnost pojava hepatitisa na zdravilu visoka. Za diagnosticiranje in učinkovito zdravljenje hepatitisa z zdravili je potreben temeljit pristop.

Brez ustreznega zdravljenja lahko dolgotrajna poškodba jeter, povzročena z zdravilom, povzroči fibrozo jeter, jetrno cirozo, tumorje jeter ali odpoved jeter. Zdravljenje hepatitisa, ki ga povzroči drog, izvajajo strokovnjaki multidisciplinarne medicinske klinike EXCLUSIVE na podlagi lastne dnevne bolnišnice ali, če to pacient želi, ambulantno. V procesu zdravljenja hepatologi uporabljajo varno za bolnika in najučinkovitejše metode zdravljenja in ustrezna zdravila, kar zagotavlja pozitiven rezultat v najkrajšem možnem času.

Omejena ponudba iz EXCLUSIVE klinike

Če želite zdraviti s pripravo ORIGINAL.

Sovaldi ™ / Sovaldi (Sofosbuvir 400 Mg)

od proizvajalca Gilead Sciences Ayelend JUS, Carrigtohill, Co Cork, Irska,
To pomeni našo ponudbo za vas!

Original Sovaldi ™ / Sofosbuvir 400 Mg
po ceni je trikrat nižja od cene lekarne v Rusiji!

Ta cena, ker se rok uporabe zdravila konča februarja 2019
Rok za začetek terapije pa je novembra 2018.

Seznam hepatotoksičnih zdravil

Posledice indukcije in zatiranja encimov

Zaradi indukcije encimov pri podganah, zdravljenih s fenobarbitalom, je uporaba ogljikovega tetraklorida povzročila bolj izrazito nekrozo cone 3.

Poraba alkohola znatno poveča toksičnost paracetamola: pri jemanju le 4-8 g zdravila lahko pride do znatne škode na jetrih. Očitno je razlog za to indukcija alkohola P450-3a (P450-II-E1), ki ima pomembno vlogo pri nastajanju toksičnih metabolitov. Poleg tega je vključen v oksidacijo nitrozaminov v alfa položaju. Teoretično lahko to poveča tveganje za razvoj raka pri bolnikih z alkoholizmom. Cimetidin, ki zavira aktivnost oksidazov sistema P450, ki imajo mešano funkcijo, zmanjša hepatotoksični učinek paracetamola. Omeprazol deluje podobno. Visoki odmerki ranitidina tudi zmanjšajo presnovo paracetamola, medtem ko majhni odmerki povečajo hepatotoksičnost.

Jemanje zdravil, ki povzročajo mikrosomske encime, kot je fenitoin, povzročajo zvišanje ravni GGTP v serumu.

Gobe ​​iz rodu Amanita

Če uživate različne gobe Amanita, vključno z A. phalloides in A. vema, lahko pride do akutne odpovedi jeter. Med potekom bolezni lahko razdelimo na tri faze.

  • Faza I se začne po 8-12 urah po jedenju gob in se kaže s slabostjo, spastičnimi trebušnimi bolečinami in tekočim blatom v obliki riževega juha. Traja 3-4 dni.
  • Za fazo II je značilno izboljšanje stanja bolnikov.
  • Na stopnji III se distrofija jeter, ledvic in centralnega živčnega sistema razvije z velikim uničenjem celic. V jetrih se odkrije izrazita nekroza cone 3, če ni znatne vnetne reakcije. V smrtnih primerih se opazi maščobna jetra. Kljub hudi poškodbi jeter je možna izterjava.

Toksin glive faloidina zavira polimerizacijo aktina in povzroča holestazo. Amanitin zavira sintezo beljakovin z zaviranjem RNA.

Zdravljenje je ohranjanje funkcije vitalnih organov z vsemi možnimi sredstvi, vključno s hemodializo. Obstajajo poročila o uspešnem presaditvi jeter.

Salicilati

Bolniki, ki prejemajo salicilate za akutno revmatsko zvišano telesno temperaturo, juvenilni revmatoidni artritis, revmatoidni artritis pri odraslih in sistemski eritematozni lupus, lahko razvijejo akutno poškodbo jeter in celo kronični aktivni hepatitis. Poškodba jeter se razvije tudi pri nizkih koncentracijah salicilata v serumu (pod 25 mg%).

Kokain

Pri akutni zastrupitvi z kokainom in rabdomiolizi se pri 59% bolnikov pojavijo biokemični znaki poškodb jeter.

Histološki pregled jeter kaže nekrozo območij 1, 2 ali kombinacijo z majhno kapljico debelosti območja 1.

Hepatotoksični metabolit je norokokainijev nitroksid, ki nastane z N-metilacijo kokaina s sodelovanjem citokroma P450. Zelo reaktivni metaboliti poškodujejo jetra s peroksidacijo lipidov, tvorbo prostih radikalov in kovalentno vezavo na jetrne beljakovine. Hepatotoksičnost kokaina se povečuje z vnosom induktorjev encimov, kot je fenobarbital.

Hipertermija

Toplotni udar je spremljala poškodba hepatocitov, ki je v 10% primerov huda in lahko povzroči smrt žrtve. Histološki pregled kaže izrazito maščobno infiltracijo majhnih maščob, krvno stazo, holestazo (včasih duktalen), hemosiderozo in sinusoidno infiltracijo s primitivnimi celicami. V primerih s smrtnim izidom je izražena dilatacija venul v portalskem sistemu. V biokemijskih študijah se lahko poveča bilirubin, aktivnost transaminaze in zmanjša serumska koncentracija protrombina in albumina. Škoda nastane zaradi hipoksije in neposrednega učinka povišane temperature. Nekatere spremembe so lahko povezane z endotoksemijo. Debelost poveča tveganje za poškodbe jeter.

Toplotni udar med fizičnim naporom je značilen za kolaps, konvulzije, arterijsko hipertenzijo in hiperpireksijo. To je lahko zapleteno zaradi rabdomiolize in poškodbe možganskih nevronov. Za zdravljenje se izvaja hipotermija in rehidracija. Morda je potrebna presaditev jeter.

3,4-metilendioksimetamfetamin (ekstazija) lahko povzroči maligni sindrom hipertermije z nekrozo hepatocitov, ki spominja na virusni hepatitis. Morda bo potrebna presaditev jeter.

Hipotermija

Čeprav eksperimentalne živali s hipotermijo odkrijejo znatne spremembe v jetrih, pri ljudeh so zanemarljive. Verjetnost resne poškodbe jeter pri izpostavljenosti nizkim temperaturam je majhna.

Opekline

V 36-48 urah po opeklinskem razvoju se pojavijo spremembe v jetrih, ki spominjajo na sliko v primeru zastrupitve z ogljikovim tetrakloridom. Spremljajo jih manjše spremembe v biokemijskih parametrih delovanja jeter.

Nekroza hepatocitnega območja 1

Morfološke spremembe spominjajo na sliko, ko je območje 3 poškodovano, vendar večinoma omejeno na območje 1 (periportal).

Železov sulfat

Nenamerno jemanje velikih odmerkov železovega sulfata vodi v koagulacijsko nekrozo hepatocitov v coni 1 z nukleopcnozo, karioreksijo v odsotnosti ali šibkosti vnetja.

Fosfor

Rdeči fosfor je relativno nestrupen, vendar je rumeni fosfor izredno strupen - celo 60 mg je lahko usodno. Rumeni fosforjev prah, ki se uporablja za usmrtitev podgan ali jemanje krekerjev, je naključno ali za samomorilne namene.

Zastrupitev povzroči akutno draženje želodca. Fosfor se najde v pranju. Izdihan zaradi bolnega zraka ima značilen vonj česna in fekalne mase pogosto fosforirajo. Žalost se razvije 3-4. Dan. Zastrupitve se lahko pojavijo fulminantno z razvojem komi in smrti v 24 urah ali bolj pogosto v prvih 4 dneh.

Pri biopsiji jeter se nekroza cone 1 odkrije z velikim in srednjim kapljanjem maščobne infiltracije. Vnetje je minimalno.

Približno polovica primerov preneha z okrevanjem, s popolno obnavljanjem delovanja jeter. Ni posebnega zdravljenja.

Mitohondrijske citopatije

Toksični učinek nekaterih zdravil vpliva predvsem na mitohondrije in je zlasti za zatiranje aktivnosti encimov dihalne verige. Klinično, to se kaže v bruhanju in letargiji pacienta. Pojavijo se laktacidoza, hipoglikemija in metabolna acidoza. Beta-oksidacijo maščobnih kislin v mitohondriji spremlja razvoj majhne maščobne infiltracije. Elektronska mikroskopija razkriva mitohondrijsko poškodbo. Strupeno poškodovanje pokriva veliko organskih sistemov.

Natrijev valproat

Približno 11% bolnikov, ki prejemajo natrijev valproat, kažejo na asimptomatsko povečanje aktivnosti transaminaze, ki se zmanjšuje z zmanjšanjem odmerka ali odvzemom zdravila. Vendar se lahko hude jetrne reakcije razvijejo do smrtonosnega izida. V glavnem otroci in mladi trpijo od 2,5 do 34 let, v 69% primerov starost bolnikov ne presega 10 let. Pogosteje so prizadeti moški. Pojav prvih simptomov opazimo v 1 do 2 mesecih po začetku vnosa zdravila in se po 6 do 12 mesecih zdravljenja ne pojavi. Prve manifestacije vključujejo bruhanje in poslabšanje zavesti, skupaj s hipoglikemijo in motnjami strjevanja krvi. Poleg tega je mogoče prepoznati tudi druge znake, značilne za sindrom miniaturne debelosti.

Biopsija razkriva majhno debelost, predvsem v coni 1. V coni 3 je ugotovljena nekroza hepatocitov različne stopnje resnosti. Elektronska mikroskopija razkriva mitohondrijsko poškodbo.

Disfunkcijo mitohondrije, zlasti beta-oksidacija maščobnih kislin, povzroča sam natrijev valproat ali njegovi metaboliti, zlasti 2-propilpentanojska kislina. Poliparmacy, verjetno z indukcijo encimov, poveča verjetnost smrtne toksične poškodbe jeter pri majhnih otrocih. Povečanje ravni amoniaka v krvi, ki je v tem primeru opaženo, kaže na zatiranje encimov cikla sečnine pri mitohondriji. Natrijev valproat zavira sintezo sečnine, tudi pri zdravih ljudeh, kar povzroča hiperamonij. Hude reakcije na zdravilo so lahko posledica prirojene insuficience encimov sečnega ciklusa, ki pa niso bili dokazani. Kljub temu obstaja sporočilo o bolniku s prirojeno insuficienco karbamoil transferaze, ki je umrl po jemanju valproatnega natrija.

Tetraciklini

Tetraciklini zavirajo proizvodnjo transportnih proteinov, ki zagotavljajo izločanje fosfolipidov iz hepatocitov, kar vodi v nastanek maščobnih jeter.

Opisane so smrti nosečnic iz jetrne in ledvične odpovedi, ki so se razvile po intravenskem dajanju velikih odmerkov tetraciklina za zdravljenje pijelonefritisa. Poleg tega je razvoj akutne maščobne jeter pri nosečnicah povezano z vnosom tetraciklinov. Čeprav se poškodba jeter verjetno razvije le z intravenskim dajanjem velikih odmerkov tetraciklinov, se je treba izogibati uporabi teh zdravil pri nosečnicah.

Analogi nukleozidov z antivirusnim delovanjem

V kliničnih preskušanjih zdravila FIAU (fluoriran derivat piridinskih nukleozidov, prvotno predlaganih za zdravljenje AIDS-a) pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B so bili pridobljeni žalostni rezultati. Po 8 do 12 tednih so prostovoljci razvili odpoved jeter, laktacidozo, hipoglikemijo, koagulopatijo, nevropatijo in ledvično odpovedjo. Od tega je 3 bolnika umrlo zaradi večkratne odpovedi organa, pri 4 bolnikih so potrebovali presaditev jeter, pri čemer sta dva umrla. Biopsija jeter je odkrila majhno debelost in mitohondrijsko poškodbo. Mehanizem poškodbe je verjetno vključitev FIAU namesto timidina v mitohondrijski genom.

Pri zdravljenju bolnikov s AIDS-om z didanozinom je opisan razvoj fulminantnega hepatitisa s hudo laktacidozo. Nekateri stranski učinki zidovudina in zalcitabina so verjetno povezani z zatiranjem sinteze DNA v mitohondriji. Lamivudin, nukleozidni analog, ki je trenutno v kliničnem preskušanju pri bolnikih s hepatitisom B, je brez resnega toksičnega učinka in ne zavira replikacije mitohondrijske DNA v nepoškodovanih celicah.

Steatohepatitis

Reakcija, imenovana brezalkoholni steatohepatitis, histološko spominja na akutni alkoholni hepatitis; včasih elektronska mikroskopija razkrije znake lizosomske fosfolipidoze. V nasprotju z resničnim alkoholnim hepatitisom se v coni 3 najdejo hialinska telesa Mallory.

Perheksilin Maleat

Perheksinijev maleat, analgetik, ki se trenutno ne uporablja, povzroča histološke spremembe v jetrih, ki spominjajo na akutni alkoholni hepatitis. Lezijo je posledica odsotnosti pri pacientih gena, ki oksidirajo debrisokin. Ta okvara povzroči pomanjkanje reakcije monoksidaze v jetrnih mikrosomih.

Amiodaron

Antiaritmični amiodaron lahko povzroči strupeno poškodbo pljuč, roženice, ščitnice, perifernih živcev in jeter. Kršitve biokemijskih parametrov delovanja jeter so opažene pri 15-50% bolnikov.

Strupeno poškodbo jeter se po navadi razvije več kot eno leto po začetku zdravljenja, vendar jo je mogoče opaziti v prvem mesecu. Spekter kliničnih manifestacij je širok: od izoliranega asimptomatičnega povečanja aktivnosti transaminaze do fulminantnega hepatitisa s smrtonosnim izidom. Hepatotoksično delovanje običajno kaže povečana aktivnost transaminaze in redko zlatenica. V primeru asimptomatskega sevanja se poškodba jeter odkrije le z rutinskim biokemičnim pregledom krvi; jetra se vedno ne povečujejo. Morda je razvoj izrazite holestaze. Amiodaron lahko povzroči smrtno jetrno cirozo. Njeni toksični ucinki se lahko manifestirajo tudi pri otrocih.

Amiodaron ima velik volumen porazdelitve in dolg T1/2, zato se lahko po prenehanju več mesecev vzdržuje zvišana raven krvi. Amiodaron in njegov glavni metabolit, N-deetilamidaron, lahko najdemo v jetrnem tkivu več mesecev po ustavitvi. Verjetnost razvoja in resnost neželenih učinkov sta odvisna od koncentracije zdravila v serumu. Dnevni odmerek amiodarona je treba vzdrževati v območju 200-600 mg.

Amiodaron je jodiran, kar vodi k povečanju gostote tkiv na CT scanih. Vendar pa ne ustreza stopnji poškodb jeter.

Histološke spremembe spominjajo na akutni alkoholni hepatitis s fibrozo in včasih z izrazito proliferacijo majhnih žolčnih kanalov. Morda je razvoj hude ciroze. Elektronska mikroskopija razkriva lamelarna telesa lizosomov, napolnjenih s fosfolipidi, ki vsebujejo mielinske figure. Pri zdravljenju z amiodaronom se vedno nahajajo in kažejo samo stik z zdravilom, ne pa zastrupitev. Ko so jih amiodaron in deetilamidaron izpostavili kulturi hepatocitne podgane, so se pojavile podobne vključitve. Povečane zrnate makrofage v coni 3 z lizosomskimi telesi, ki očitno vsebujejo jod, lahko služijo kot zgodnji marker hepatotoksičnega učinka amiodarona. Možno je, da sama droga ali njegov glavni metabolit zavira lizosomske fosfolipaze, ki zagotavljajo katabolizem fosfolipidov.

Podobna fosfolipidoza se lahko razvije s parenteralno prehrano in s trimetoprim / sulfametoksazolom (septrin, baktrim).

Sintetični estrogeni

Zdravljenje raka prostate z velikimi odmerki sintetičnega estrogena lahko povzroči sliko, ki spominja na alkoholni hepatitis.

Kalcijevih antagonistov

Zdravljenje z nifedipinom in diltiazemom lahko privede do razvoja steatohepatitisa, vendar podatki o tej temi niso dovolj.

Amodiahin

Amodiahin je antimalarsko zdravilo, ki lahko povzroči jetrno reakcijo z različno resnostjo 4-15 tednov po začetku zdravljenja. Stopnja okvare jeter je odvisna od odmerka in trajanja zdravila. Trenutno se amodiaquine ne uporablja za preprečevanje malarije. V celični kulturi sesalcev zdravilo inhibira sintezo beljakovin.

Cijanamid

Cijanamid je zaviralec aldehidne dehidrogenaze, ki se uporablja za proizvodnjo averzije proti alkoholu. Pri bolnikih, ki so prejemali to zdravilo, v odsotnosti simptomov poškodb jeter je biopsija odkrila dolgotrajne hepatocite v coni 3, podobna celicam, ki vsebujejo HBsAg. Vendar pa ti hepatociti niso bili obarvani z orceinom in so bili CHIC-pozitivni. Po prenehanju zdravljenja niso našli.

Fibroza

Fibroza se razvije z večino zdravilnih sprememb v jetrih, vendar le z nekaterimi je prevladujoči simptom. Vlakno tkivo se deponira v prostoru Disse in moti pretok krvi v sinusoidih, kar povzroča necrocortno portalsko hipertenzijo in poslabšano delovanje hepatocita. Škodo povzroča delovanje toksičnih metabolitov drog in je ponavadi lokalizirana v coni 3; Izjema je metotreksat, ki vpliva na cono 1.

Metotreksat

Poškodovanje jeter med zdravljenjem z metotreksatom je posledica nastajanja mikrosomov toksičnega metabolita, ki povzroča fibrozo in sčasoma vodi do ciroze. Morda razvoj primarnega raka jeter. Hepatotoksičnost se ponavadi pojavlja s podaljšanim zdravljenjem, kot je pri psoriazi, revmatoidnem artritisu ali levkemiji. Pri revmatoidnem artritisu je tveganje za strupeno poškodbo jeter manj kot pri psoriazi. Poškodbe jeter se redko manifestirajo klinično. Biopsija jeter ponavadi razkriva reverzibilne spremembe v dinamiki, čeprav je pri treh od 45 bolnikov, ki so jih opazili z revmatoidnim artritisom, opazili hude poškodbe jeter. Resnost fibroze se lahko razlikuje od minimalne, brez kliničnega pomena, do pomembnega do ciroze, pri kateri je treba zdravilo preklicati.

Resnost fibroze je odvisna od odmerka zdravila in trajanja zdravljenja. Sprejem na 5 mg z intervalom, ki ni manjši od 12 h 3-krat na teden (tj. 15 mg / teden), velja za varen. Biopsijo jeter pred zdravljenjem bi morali izvajati samo bolniki iz skupin z visokim tveganjem, ki uživajo veliko količino alkohola ali imajo zgodovino bolezni jeter. Aktivnost transaminaze slabo odraža prisotnost bolezni jeter, vendar ga je treba določiti mesečno; Povečana aktivnost transaminaze je pokazatelj biopsije jeter. Biopsija jeter se izvaja tudi pri vseh bolnikih, ki jemljejo metotreksat 2 leti ali so prejeli celoten odmerek zdravila, ki presega 1,5 g.

Ultrazvočni pregled (ultrazvok) vam omogoča, da ugotovite fibrozo in določite indikacije za prenehanje jemanja metotreksata. Obstajajo poročila o presaditvi jeter pri bolnikih s hudo okvaro jeter z metotreksatom.

Druga citostatična zdravila

Stopnja hepatotoksičnosti drugih citotoksičnih zdravil se spreminja. Jetra ima presenetljivo visoko odpornost na poškodbe s temi zdravili, morda zaradi majhne proliferativne aktivnosti in visoke sposobnosti razstrupljanja.

Citotoksična zdravila v visokih odmerkih povzročajo zvišanje ravni transaminaz. Metotreksat, azatioprin in ciklofosfamid povzroča nekrozo hepatocitov cone 3, fibrozo in cirozo. Po zdravljenju z levkemijo s citostatiki so opazili razvoj blagih skleroz na nekaterih portalskih področjih, kar je privedlo do nastanka slike idiopatske portalne hipertenzije.

Veno-okluzivna bolezen je lahko povezana z zdravljenjem s ciklofosfamidom, busulfanom ali rentgenskim obsevanjem. Pri jemanju citarabina se razvije holestaza, katere resnost je odvisna od odmerka zdravila. Zdravljenje z azatioprinom je lahko zapleteno zaradi razvoja hepato-kanalićne holestaze. Pri zdravljenju s seksom ali anabolnimi steroidnimi hormoni opazimo širjenje sinusoidov, peliozo in razvoj tumorjev v jetrih. S kombinirano uporabo zdravil se lahko poveča njihov toksični učinek, na primer, učinki 6-merkaptopurina se povečajo z doksorubicinom.

Dolgotrajna uporaba citotoksičnih zdravil (bolniki po presaditvi ledvic ali otroci z akutno limfocitno levkemijo) povzročajo kronični hepatitis, fibrozo in portalsko hipertenzijo.

Arzen

Trivalentne organske spojine arzena so še posebej strupene. Pri dolgotrajnem zdravljenju psoriaze z 1% raztopino arzen-trioksida (raztopina Fowler) je opisana razvoj portalske hipertenzije brez ciroze. Akutno zastrupitev z arzenom (verjetno za namene umora) povzroča perizinusoidno fibrozo in veno-okluzivno bolezen.

V Indiji je lahko arzen iz pitne vode in tradicionalne medicine vzrok "idiopatske" portalne hipertenzije. V jetri so odkrili fibrozo portalskih traktov in sklerozo veje vratnih ven. Opisan je bil razvoj angiosarkoma.

Vinil klorid

Z dolgoletnim industrijskim stikom s vinil kloridom se razvije hepatotoksična reakcija. Sprva se v območju 1 pojavlja portal venezularna skleroza, ki se klinično kaže s splenomegalijo in portalsko hipertenzijo. Kasneje je možna razvoj jetrne angiosarkome in pelioze. Zgodnji histološki znaki stika s vinil kloridom so žariščna hiperplazija hepatocitov in žariščna mešana hiperplazija hepatocitov in sinusnih celic. Po teh spremembah se razvije subkapsularni portal in perizinusoidna fibroza.

Vitamin A

Vitamin A se vse pogosteje uporablja v dermatologiji, preprečevanju raka, hipogonadizmu in osebam z motnjami v prehrani. Znaki zastrupitve se pojavijo, če se vzamejo v odmerku 25 000 ie / dan za 6 let ali 50 000 ie / dan za dve leti. Zloraba alkohola povečuje resnost zastrupitve.

Znaki zastrupitve so navzea, bruhanje, hepatomegalija, spremenjeni biokemijski testi in portalska hipertenzija. Ascites se lahko razvijejo zaradi kopičenja eksudata ali transudata. Histološko odkrita hiperplazija celic, ki varčujejo z maščobami (celice Ito), ki vsebujejo vakuolne snovi, ki fluorescirajo pri UV-svetlobi. Morda razvoj fibroze in ciroze.

Zaloge vitamina A se počasi presnavljajo, zato je po prekinitvi zdravljenja v jetrih še več mesecev.

Retinoidi

Retinoidi so derivati ​​vitamina A, ki se pogosto uporabljajo v dermatologiji. Huda poškodba jeter lahko povzroči etretinat, ki ima podobno strukturo kot retinol. Hepatotoksični učinek dajejo tudi njegovi metaboliti acitretin in izotretinoin.

Vaskularna lezija

Kontracepcijska uporaba ali zdravljenje z anabolnimi steroidi je lahko zapletena zaradi osrednjega širjenja sinusoidov v coni 1. Pojavljajo se hepatomegalija in bolečine v trebuhu, povečuje se aktivnost serumskih encimov. Jetrna arteriografija razkrije raztegnjene, redčene veje jetrne arterije in neenakomeren kontrast parenhima.

Prenehanje hormonov vodi v obratni razvoj teh sprememb.

Podoben vzorec je opazen pri jemanju azatioprina po presaditvi ledvic. Po 1-3 letih lahko bolniki razvijejo fibrozo in cirozo jeter.

Pelioz

S tem zapletom nastajajo velike, napolnjene kri z votlinami, pogosto obložene s sinusoidnimi celicami. Neenakomerno so razporejeni, premer od 1 mm do nekaj centimetrov. Tvorba kavitacij lahko temelji na prehodu eritrocitov, odkritih z elektronsko mikroskopijo skozi endotelno bariero sinusoidov z nadaljnjim razvojem perizinusoidne fibroze.

Peliozo opazimo pri jemanju peroralnih kontraceptivov, pri zdravljenju raka dojke s tamoksifenom in pri moških pri jemanju androgenih in anaboličnih steroidov. Opisana je pelozija po presaditvi ledvic. Poleg tega se lahko razvije z zdravljenjem z danazolom.

Veno-okluzivna bolezen

Majhne jetrne vene cone 3 so še posebej občutljive na toksično škodo, razvijajo subendotelni edem in dodatno kolagenizirajo. Prvič je bila bolezen opisana na Jamajki kot toksična poškodba najmanjših jetrnih ven v pirolizidinskih alkaloidih, ki jih vsebujejo listi podtalnice, ki so bili del nekaterih sort zdravilnega čaja. Kasneje so ga odkrili v Indiji, Izraelu, Egiptu in celo v Arizoni. Njen razvoj je povezan s porabo pšenice, polnjene s heliotropom.

V akutni fazi bolezni se pojavi povečanje in občutljivost jeter, ascitesa in blage zlatenice. Nato je možno popolno okrevanje, smrt ali prehod v subakutni stadij s hepatomegalijo in ponavljajočimi ascitesi. V kronični fazi razvije cirozo, ki nima nobenih razlikovalnih značilnosti. Bolezen se diagnosticira z uporabo biopsije jeter.

Azatioprin povzroča endoteliitis. Dolgotrajni vnos azatioprina po presaditvi ledvice ali jeter spremlja razširitev sinusoidov, pelioza, VOB in nodularna regenerativna hiperplazija jeter.

Zdravljenje s citostatskimi zdravili, zlasti ciklofosfamidom, azatioprinom, busulfanom, etopozidom in skupno izpostavljenostjo v odmerku več kot 12 Gy, spremlja razvoj VOB. PSA se lahko po transplantaciji kostnega mozga razvije tudi z visokim odmerkom citostatike. Morfološko je značilna velika škoda v coni 3, ki zajema hepatocite, sinusoide in še posebej majhne jetrne venule. Klinično, VOB se kaže z zlatenico, povečanjem in občutljivostjo jeter, povečanjem telesne mase (ascites). Pri 25% bolnikov je huda in povzroči smrt v 100 dneh.

Obsevanje jeter. Jetra je zelo občutljiva na radioterapijo. Sevanje hepatitisa se razvije, ko skupna doza sevanja v jetrih doseže ali presega 35 Gy (10 Gy na teden). Znaki VOB se pojavijo 1-3 mesece po prekinitvi zdravljenja. Lahko so prehodni, vendar v hudih primerih povzročijo smrt zaradi odpovedi jeter. Histološki pregled je pokazal krvavitve v coni 3, fibrozo in obliteracijo jetrnih venul.

Okluzija jetrnih ven (Budd-Chiarijev sindrom) je opisana po jemanju peroralnih kontraceptivov in zdravljenja z azatioprinom po presaditvi ledvic.


Naslednji Članek

Calorie hujšanje

Več Člankov O Jetrih

Holestaza

Zdravljenje žolčnika holestaza

Znaki in zdravljenje stagnantnega žolčaMotnja takega naravnega procesa kot tok žolča ali njen moten dotok v črevo negativno vpliva na celotno človeško telo. Konec koncev je žolč:
Holestaza

MRI ali CT skeniranje jeter: kateri postopek naj izberejo?

MRI ali CT skeniranje jeter? Vprašanje predstavlja zdravniku kompleksno nalogo, katere rešitev vključuje analizo številnih dejavnikov. Da bi razumeli, kaj strokovnjak vodijo pri izbiri med MRI ali CT skeniranje jeter, podrobno preučimo značilnosti teh instrumentalnih tehnik, njihovih prednosti in slabosti.