Hepcinat s hepatitisom C Sofosbuvir

Zdravila z zdravilom Sofosbuvir so predpisana za terapevtske namene v kronični obliki hepatitisa C. Glavna sestavina ima kontraindikacije, zato je preden je pomembno, da se seznanite z navodili za uporabo. Orodje lahko kupite tako v lekarni kot tudi pri distributerjih. Po ocenah je cena na specializiranih spletnih mestih nižja od cen v maloprodaji.

Sofosbuvir - osnova protivirusne terapije za hepatitis C

Sofosbuvir je glavna aktivna sestavina kompleksne terapije za hepatitis C. V primerjavi z analogi ima manj neželenih učinkov. Običajno so predpisani v kombinaciji z drugimi protivirusnimi imunomodulatorji:

  • zahvaljujoč kombinaciji z zdravilom Ledipasvir je bilo mogoče zdraviti virusni hepatitis prvega genotipa brez uporabe alfa-interferona;
  • v kombinaciji z ribavirinom učinkovito deluje na virus drugega, tretjega genotipa;
  • kadar je okužena s genotipom 4, je trikratna terapija predpisana skupaj z ribavirinom, injekcijami interferona alfa.

Pojdite na spletno stran dobavitelja

Sofosbuvir je inhibitor NS5B RNA polimeraze, zavira razmnoževanje (replikacijo) virusnih celic.

Cena in kje kupiti Sofosbuvir

Maloprodajne lekarne v Moskvi so praviloma določile višjo ceno za zdravilo in je donosno kupiti Sofosbuvir po nižjih stroških in uradna spletna stran proizvajalca ponuja sto odstotno jamstvo za izvirnost.

Učinkovito zdravilo za hepatitis C z zdravilom Sofosbuvir Hepcinat je nedavno na voljo strankam v Rusiji. Ta znamka proizvaja analogo, ki temelji na isti aktivni komponenti. Generic je izdelan v Indiji z najnovejšo tehnologijo. Visoka kakovost izdelka je zagotovljena s pomočjo sodobne farmacevtske opreme.

Uradna spletna stran blagovne znamke omogoča, da:

  • naročite tablete po dostopni ceni;
  • kupiti 100% originalno zdravilo;
  • uredi dostavo v katero koli državo, regijo;
  • nakup brez posrednikov;
  • preberite navodila za uporabo.

Učinkovitost izpostavljenosti zdravilu je zagotovljena le s celotnim zdravljenjem. Uporaba kompleksov, ki vsebujejo zdravilno učinkovino Sofosbuvir, je potreben, a dragi terapevtski ukrep.

Alternativna rešitev je generika.

Glavni proizvajalec Indije NATCO PHARMA LIMITED, v nasprotju z egiptovskimi kitajskimi farmacevtskimi podjetji, sproži bolj dostopna in licencirana zdravila s podobno sestavo in mehanizmom delovanja na farmacevtskem trgu.

Koliko je Sofosbuvir

Stroški enega paketa Sofosbuvira znašajo približno 600 let. e Sofosbuvir v generičnih - do 15 tisoč rubljev. Pri nakupu 3 ali več paketov popust.

Za bolnike z diagnozo F1-F3 je celoten potek zdravljenja 90 dni (vsaj 3 pločevink zdravila v odmerku 400 mg) s F4-180-6-7 pločevinkami. Z neučinkovitostjo prejšnje sheme je trajanje ponovnega zdravljenja šest mesecev.

Koliko je Hepcinat-LP:

  • Moskva - 15.000 rubljev.
  • St. Petersburg - 15.000 rubljev.
  • Khabarovsk - 15.000 rubljev.
  • Ekaterinburg - 15.000 rubljev.
  • Ukrajina, Kijev - 6420 UAH.
  • Dnipropetrovsk - 6420 UAH.
  • Minsk - 490 bela. rubljev.
  • Almaty - 80.900 tenge.

Pojdite na spletno stran dobavitelja

Zdravniki pregledajo

Glede na številne preglede zdravnikov, ki zdravijo hepatitis, Sofosbuvir velja za eno najboljših in najučinkovitejših zdravil za zdravljenje bolezni.

Kljub visoki učinkovitosti kombinacije zdravil Sofosbuvir in zaviralcev Daclatasvir, torej NS5B in NS5A, imajo resne neželene učinke. In če se prva komponenta razlikuje po najmanjšem številu, mora biti z drugo zelo previden. Indijska proizvodnja zdravila Helcinat je najvarnejša in hkrati učinkovita med ostalimi. Treba je opozoriti, da je učinkovitost zdravljenja v veliki meri odvisna od pravilnosti izbranega režima zdravil.

Eduard Vladimirovich, hepatolog (terapevt)

Strinjam se z mnenji strokovnjakov, ki so predpisovali Sofosbuvir bolnikom z diagnozo hepatitisa C. Orodje blokira mehanizem širjenja virusa. Pri redni uporabi v odmerku 400 mg so izboljšave klinične slike opažene v prvem tednu po začetku uporabe.

Igor Dmitrievich, zdravnik-specialist za virusne bolezni

Pričevanja bolnikov o Sofobuvirju

Vsakdo, ki je doživel to bolezen, lahko najde informacije o zanimanju in prave povratne informacije bolnikov s podobno diagnozo na tematskem forumu Hepatitis C.

Ko sem slišal zdravniško presojo, sem paničen. Čez nekaj časa sem na internetu našel več ljudi, ki so bolni z enako boleznijo, ko so komunicirali in se malo umirili. Veliko sem prebral o tej temi. Izkušen hepatolog mi je predpisal zdravljenje z zdravilom Sofosbuvir z zdravilom Ledipasvir. Mesec dni kasneje, ponovno testirali. Uspešnost se je izboljšala. Še naprej je prejemala še 2 meseca. Na kontrolnem pregledu se je izkazalo, da sem zdrav. Hvala, ker ste imeli pametne zdravnike in cenovno ugodna zdravila, kot je Hepcinat.

Karina, 32 let, Novosibirsk

Hepatitis je bolezen, ki počasi ubija človeka. Na žalost sem se naučil z lastnim primerom. V času svojega zdravljenja je s svojimi brati govoril v nesreči. Razpravljala o cenah protivirusnih zdravil, sem bil vesel, da mi je zdravnik zame izbral zdravilo za razumne stroške. Znani farmacevtski izdelki Generics Hepcinat so veliko cenejši od oglaševanih tablet. Protivirusna terapija je draga, vendar je življenje neprecenljivo.

Gennady, 47 let, Sankt Peterburg

Mnenja, ozdravljena iz različnih genotipov hepatitisa, trdijo, da imajo indijski kolegi protivirusnih zdravil najboljšo vrednost za denar.

Navodila za uporabo Sofosbuvir

Sofosbuvir je močan učinek, ki ima kontraindikacije in drugačno sestavo, zato se sprejem izvaja izključno po navodilih zdravnika, ki je v skladu z navodili za uporabo.

Zdravilo Hepcinat Sofosbuvir je odvisno od razvrstitve virusa v kombinaciji z:

Zdravljenje poteka v skladu s shemo, ki je izbrana posamezno, odvisno od:

  • virusni genotip;
  • prisotnost sočasnih patologij;
  • predhodno uporabljanih zdravil.

V embalaži vsake droge obstaja navodila v ruščini, kjer so vse informacije o značilnostih aplikacije. Standardni režim je dnevni vnos 400 mg tablete z obroki. Priporočljivo je, da ga pijete s čisto vodo.

Prepovedano je jemati zdravila za hepatitis med nosečnostjo.

Kontraindikacije

Sofosbuvir je močna zdravila, ki pomagajo tisočim ljudem premagati hepatitis. Vendar doslej ni bilo izvedenih nobenih študij, ki bi preučevale vpliv snovi na telo otrok, nosečnic in žensk med dojenjem. Ob istem času je prepovedano uporabljati izdelek z alkoholom. Prav tako ni priporočljivo kombinirati sprejem s telaprevirjem, boseprevirjem.

Glavne kontraindikacije:

  • otroci do 18 let;
  • nosečnost;
  • dojenje.

Pred začetkom zdravljenja je pogosto potrebno opraviti dodatne preglede za preverjanje stanja posameznih organov in notranjih sistemov.

Neželeni učinki

Sofosbuvir je eden najvarnejših zdravil z dokazano terapevtsko učinkovitostjo. To se lahko oceni s statistiko izterjave po sprejemu. Razlika je v tem, da ima sama snov praviloma neželeni učinek. Vdihovanje blaginje vodi druge sestavine, ki jih vsebuje v kombinaciji z njim.

Pri terapiji z zdravilom se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki:

  • migrena;
  • zaspanost;
  • nemotivirana utrujenost.

Kako razlikovati ponaredek

Zaradi povpraševanja zaradi visoke razširjenosti bolezni je bila Sofosbuvir pogosto zavajajoča. Brezobzirni distributerji pod krinko drog prodajajo proizvode z nizko kakovostjo, katerih učinkovitost je mogoče primerjati z učinkom placeba. Da bi se izognili ponarejanju, ki je lahko škodljivo za zdravje, je treba na embalaži preveriti prisotnost razlikovalnih znakov. Hepcinat ima:

  1. Teksturiran natis na sprednji strani škatle, opazen na dotik.
  2. Posebna digitalna koda, poleg katere so natisnjene informacije o datumu izdelave, datumu poteka, številki serije (podatki na škatli in banka se morajo popolnoma ujemati).
  3. Folijski zapečateni vrat z zaščitno nalepko.
  4. Blagovna holografska slika logotipa z imenom proizvajalca NATCO, pri spreminjanju vidnega polja, ki se spreminja v HEPCINAT.
  5. Hologramske nalepke na zunanji embalaži, ki ščitijo pred odpiranjem.

Pozornost na zgornje znake, lahko preprosto ločite izvirnik iz ponarejenih izdelkov.

Indikacije in učinkovitost uporabe

Zdravilo Sofosbuvir je predpisano kot glavni sestavni del celovite protivirusne terapije za kronični hepatitis C. Učinkovitost zdravljenja virusa genotipa 1, 2, 3, 4 je dokazana.

Prednosti uporabe inhibitorja NS5B RNA polimeraze vključujejo:

  • možnost zdravljenja te diagnoze pri bolnikih s pozitivnim statusom HIV;
  • zmanjšanje trajanja drog;
  • visoke stopnje virološke odpornosti.

Če želite uspeti v protivirusni terapiji, morate kupiti izvirni kompleks, strogo upoštevati režim, slediti zdravniškim priporočilom.

Sestava in farmakološke lastnosti

Izvirni Hepcinat, proizveden v Indiji, je popoln z navodili z natančnim opisom zdravila. Sestava protivirusnega zdravila vključuje:

  • sofosbuvir učinkovina - 400 mg;
  • pomožne komponente.

Tableta ima grenak okus.

Osnova zdravljenja je blokiranje polimeraze, potrebne za replikacijo virusnih celic. Zahvaljujoč depresivnemu mehanizmu uspeva uničiti virus hepatitisa.

Analogi

Sofosbuvir je visokokakovostno generično zdravilo Sovaldi. Antivirusni agent je postal na voljo v Rusiji pred nekaj leti. Najboljša cena Hepcinat je na voljo pri uradnih predstavnikih proizvajalca. Obstajajo analogi, ki se pogosto uporabljajo v boju proti hepatitisu:

Vsak kompleks je učinkovit z različnimi virusnimi genotipi.

Sofosbuvir - navodila za uporabo, pregledi, analogi in oblike sproščanja (tablete Sovaldi 400 mg) za zdravljenje genotipa 1, 2, 3 in 4 hepatitisa C pri odraslih, otrocih in med nosečnostjo. Sestava, cena in možnosti vstopa na ruski trg

V tem članku lahko preberete navodila za uporabo zdravila Sofosbuvir. Predstavljeni pregledi obiskovalcev spletnega mesta - potrošniki tega zdravila, pa tudi mnenja zdravnikov specialistov o uporabi zdravila Sofosbuvir (Sovaldi) v svoji praksi. Velika zahteva, da bolj aktivno dodate svoje mnenje o zdravilu: zdravilo je pomagalo ali ni pomagalo znebiti bolezni, kakšne zaplete in neželene učinke so opazili, kar proizvajalec morda ni navedel v opombi. Analogi Sofosbuvira v prisotnosti razpoložljivih strukturnih analogov. Uporablja se za zdravljenje genotipa 1, 2, 3 in 4 hepatitisa C pri odraslih, otrocih ter med nosečnostjo in dojenjem. Sestava, stroški in možnosti, da bi droga vstopila na ruski trg.

Sofosbuvir (Sofosbuvir) je nukleotidni analog, ki se uporablja v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje hepatitisa C. Na svetovnem trgu od leta 2013. V primerjavi z drugimi zdravili je sofosbuvir pokazal večjo učinkovitost, manj neželenih učinkov in 2-4 krat krajši čas terapija. Sofosbuvir odpravi uporabo interferona alfa - protivirusnega zdravila z vrsto neželenih učinkov, ki je glavni dejavnik pri zdravljenju hepatitisa C v številnih državah, vključno z Rusijo.

Sofosbuvir zavira RNA polimeraze, ki jih uporablja virus hepatitisa C, da kopirajo lastno RNA. Sofosbuvir izdeluje Gilead.

Način in trajanje sprejema

  • Zaradi grenkega okusa je treba tableto pogoltniti brez žvečenja in ga ne razdeliti na kose. Bodite z obroki.
  • Če se pojavi bruhanje v 2 urah po zaužitju zdravila, je treba vzeti dodatno tableto. V primeru bruhanja po 2 urah ni potrebno jemati dodatne tabletke.
  • Če je zdravilo zamujeno, če zamujate v manj kot 18 urah, morate vzeti izpuščeno tableto. Naslednja tableta se vzame ob običajnem času. Če je pozno več kot 18 ur, vzamejo naslednje tablete ob običajnem času.

S popolno odpravo ene od zdravil v kombinaciji s sprejemom je treba jemati in jemati sofosbuvir.

EASL 2017 priporočila za zdravljenje HCV

Neželeni učinki

  • nespečnost;
  • glavobol;
  • migrena;
  • zmanjšan apetit;
  • konvulzije;
  • omotica;
  • slabost, bruhanje;
  • driska, zaprtje;
  • suha usta;
  • utrujenost;
  • depresija;
  • razdražljivost;
  • anemija, nevtropenija, zmanjšanje števila limfocitov in trombocitov;
  • kožni izpuščaji;
  • pruritus;
  • izpuščaj;
  • bolečine v sklepih;
  • mialgija;
  • mrzlica;
  • zvišana telesna temperatura;
  • kašelj;
  • rinofaringitis;
  • motnje vida;
  • izpadanje las;
  • suha koža;
  • bolečine v prsih;
  • astenija.

Kontraindikacije

  • preobčutljivost za zdravilo in njegove sestavine.

Previdnost je potrebna pri ženskah v rodni dobi.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Previdnost je potrebna pri ženskah v rodni dobi. Pri uporabi zdravila Sovaldi (Sofosbuvir) v kombinaciji z ribavirinom in interferonom alfa je nosečnost nezaželena. Izogibajte se uporabi zdravila med nosečnostjo in dojenjem. Ni podatkov o učinku zdravila na razmnoževanje.

Uporaba pri otrocih

Podatki o varnosti in učinkovitosti jemanja zdravila Sofosbuvir pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, niso na voljo.

Posebna navodila

Cena Sofosbuvira v Združenih državah po različnih virih se giblje od $ 84,000 do $ 168,000 na tečaj, v Veliki Britaniji 35,000 £ za 12-tedenski tečaj. Septembra 2014 je Gilead objavil, da bo izdal dovoljenje za proizvodnjo za 91 držav v razvoju. Ocenjeni stroški sofosbuvira v Indiji ali na Kitajskem so ocenjeni na 300 $ na tečaj.

Konec leta 2015 se Sofosbuvir pripravlja na registracijo na ozemlju Rusije. Moral bi računati na pojav te droge na našem trgu v bližnji prihodnosti. Morda bo (zaradi distribucije generičnih zdravil) takrat zdravilo imelo primerne stroške zdravljenja, ki je na voljo našim bolnikom, vključno s programi brezplačne pomoči.

Zdravilo je vključeno v seznam nujnih zdravil WHO.

Interakcija z zdravili

Uporaba z drugimi protivirusnimi zdravili je dovoljena le, če razpoložljivi podatki prevladajo nad možnimi tveganji. Ne priporočamo skupnega sprejema sofosbuvira in telaprevirja ali boceprevirja. Ne priporočamo v povezavi z zdravili, ki so močna induktorja glikoproteinov v črevesju (rifamicin, lovci, karbamacin in fenitoin).

Analogi zdravila Sofosbuvir

Strukturni analogi aktivne snovi:

  • Viropack (MPI Viropack) (Egipt);
  • Grateziano (Egipt);
  • Hepcinat (Indija);
  • Hopetavir (Bangladeš).

Analogi o terapevtskem učinku (sredstva za zdravljenje kroničnega hepatitisa C):

  • Algeron;
  • Altevir;
  • Alfarona;
  • Asunaprevir;
  • Daclatasvir;
  • Ingaron;
  • Intron A;
  • Lifferon;
  • Ledipasvir;
  • Molixan;
  • Neovir;
  • Pegasys;
  • Peginterferon;
  • PegIntron;
  • Realdiron;
  • Reaferon EU;
  • Rebetol;
  • Medunov Ribavirin;
  • Ribamidil;
  • Roferon A;
  • Sovriad;
  • Ferrovir;
  • Cikloferon.

Sofosbuvir - uradna navodila za uporabo v ruščini

Samo za uporabo hepatologov.

Sofosbuvir (Sofosbuvir) tablete 400 mg

Sofovir

Mednarodno nelastniško ime

Sestava

Sofosbuvir (Sofosbuvir) tablete 400 mg

1 filmsko obložena tableta vsebuje 400 mg sofosbuvira.

Seznam pomožnih snovi

Tablete prekrite s filmsko oblogo, ki obsega naslednje pomožne snovi: mikrokristalna celuloza, manitol, natrijeve kroskarmeloze, koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat, polivinilalkohol, titanov dioksid, polietilen glikol / makrogol, smukec in rumeno barvo № 6 za kemično in Food Processing / aluminij laka osnova rumene barve za sončenje.

Odmerni obrazec

Indikacije za uporabo

Sofosbuvir (Sofosbuvir) je nukleotidni analog NS5B RNA polimeraznega zaviralca virusa hepatitisa C (HCV). Kot del protivirusnega zdravljenja se uporablja za zdravljenje kroničnega hepatitisa C (CHC).

  • Učinkovitost sofosbuvira je bila ugotovljena med študijo o udeležencih s hepatitisom C 1, 2, 3 in 4 genotipov (tudi pri bolnikih s hepatocelularnim karcinom, ki izpolnjujejo merila Milana, čakajo na presaditev jeter ali v kombinaciji z okužbo s HCV / AIDS-1 (glejte poglavji "Odmerjanje in dajanje" in "Posebne kategorije bolnikov").
  • Pri zdravljenju z zdravilom sofosbuvir je treba upoštevati naslednje točke:
  • Pri zdravljenju CHC monoterapija sofosbuvir ni priporočljiva.
  • Shema in trajanje zdravljenja se določita glede na genotip virusa in kategorijo bolnika (glejte "Odmerjanje in dajanje zdravila").
  • Učinkovitost zdravljenja je odvisna od osnovnih značilnosti virusa in gostitelja (glejte "Posebne kategorije bolnikov").

Odmerjanje in uporaba. Priporočena odmerka za odrasle

Priporočeni odmerek sofosbuvira je ena 400-mg tableta peroralno enkrat dnevno, ne glede na obrok (glejte Klinična farmakologija).

Za zdravljenje odraslih s kroničnim hepatitisom C je treba jemati sofosbuvir v kombinaciji z ribavirinom ali pegiliranim interferonom in ribavirinom. Priporočila glede sheme in trajanja kombiniranega zdravljenja s sofosbuvirjem, glejte tabelo 1.

Preglednica 1. Priporočila o vzorcu in trajanju kombiniranega zdravljenja s sofosbuvirjem za monoinfekcijo HCV in sočasno okužbo s HCV / HIV-1

a. Za odmerke, priporočene za genotipe CHC 1 ali 4, glejte navodila za uporabo peginterferona alfa.

b. Odmerjanje ribavirina se določi glede na težo bolnika (in

a. Ta tabela ni izčrpna.

b. ↓ - zmanjšanje koncentracije.

Zdravila v kombinaciji s sofosbuvirjem brez klinično pomembnih posledic

Poleg droge, navedene v tabeli 3, v kliničnih študijah ovrednotenih sofosbuvir interakcije z naslednjimi zdravili, ki ne zahtevajo prilagoditev odmerka (glejte "klinične farmakologije".): Ciklosporin, darunavirja / ritonavir, efavirenz, emtricitabin, metadon, peroralni kontraceptivi, raltegravir rilpivirin, takrolimus ali tenofovirdizoproksil fumarat.

Neželeni učinki

Neželeni učinki, ugotovljeni med kliničnimi preskušanji

Sofosbuvir (sofosbuvir) je treba jemati v kombinaciji z ribavirinom ali peginterferonom alfa / ribavirinom. Neželeni učinki, ki jih povzročajo peginterferon alfa in ribavirin, so navedeni v ustreznih poglavjih navodil za uporabo.

Ker so klinična preskušanja potekala v najrazličnejših pogojih, neželenih učinkov, ki so jih opazili med takimi preskušanji, ni mogoče neposredno primerjati s pogostnostjo podobnih dogodkov med preskušanji drugega zdravila. Poleg tega te številke morda ne odražajo dejanskega stanja.

Ocena varnosti sofosbuvira temelji na zbranih podatkih iz tretje faze nadzorovanih in nenadzorovanih kliničnih študij, v katere je bilo vključenih 650 ljudi, ki so jemali sofosbuvir v kombinaciji z ribavirinom (RBV) 12 tednov; 98 oseb, ki so jemale sofosbuvir v kombinaciji z ribavirinom 16 tednov; 250 oseb, ki so jemale sofosbuvir v kombinaciji z ribavirinom 24 tednov; 327 oseb, ki so jemale sofosbuvir v kombinaciji s peginterferonom (Peg-IFN) alfa in ribavirinom 12 tednov; 243 oseb je jemalo peginterferon alfa in ribavirin 24 tednov in 71 oseb, ki so jemale placebo (PBO) 12 tednov.

Delež bolnikov, ki so zaradi neželenih učinkov nenehno prenehali jemati zdravila, je bil: 4% bolnikov, ki so prejemali placebo; 1% bolnikov, ki so jemali sofosbuvir v kombinaciji z ribavirinom 12 tednov; 2,5 × VGN pri nobenem od udeležencev v skupini, ki je prejemala sofosbuvir, peginterferon alfa in ribavirin 12 tednov, niso opazili, opazili pa so ga pri 1%, 3% in 3% bolnikov, ki so jemali peginterferon alfa in ribavirin 24 tednov, sofosbuvir in ribavirin 12 tednov ter sofosbuvir in ribavirin 24 tednov. Najvišjo raven bilirubina so opazili v prvih dveh tednih zdravljenja, nato pa se je v četrtem tednu po zdravljenju postopoma zniževala in se normalno vrnila v normalno stanje. Povečanju ravni bilirubina ni spremljalo povečanje ravni transaminaz.

Povečanje kreatin kinaze

Stopnje kreatin kinaze so bile ocenjene med študijami FISSION in NEUTRINO. Posamezni primeri asimptomatski povečan kreatinin kinaze ≥ 10 x ZMN so opazili pri manj kot 1%, 1% in 2% bolnikov, zdravljenih z peginterferonom alfa in ribavirinom 24 tednov sofosbuvir, peginterferon alfa in ribavirinom 12 tednov in sofosbuvir z ribavirinom pri 12 tednov.

Povečanje lipaze

Posamezni primeri asimptomatski izboljšanje lipaze> 3 x ZMN so opazili pri manj kot 1%, 2%, 2% in 2% bolnikov, ki jemljejo sofosbuvir, peginterferon alfa in ribavirin 12 tednov sofosbuvir in ribavirin 12 tednov sofosbuvir in ribavirina 24 tednov, peginterferon alfa in ribavirin pa 24 tednov.

Izkušnje po registraciji

Po post-registraciji sofosbuvira so bile ugotovljene naslednje neželene reakcije.

Ker so bili ti podatki prostovoljno pridobljeni iz populacije z nedoločeno velikostjo, ni vedno mogoče realno oceniti njihove pogostnosti ali ugotoviti vzročne zveze z izpostavljenostjo zdravilu.

Motnje srčne aktivnosti. Pri bolnikih, ki so začeli jemati sofosbuvir v kombinaciji z drugim protivirusnim zdravilom, ki je neposredno zdravil proti HCV, so med amiodaronom prejemali hudo simptomatsko bradikardijo (glejte poglavji "Previdnosti in previdnostni ukrepi", "Medsebojno delovanje z zdravili").

OVERDOSE

Največji dokumentirani odmerek je bil enotni superterapevtski odmerek sofosbuvira (1200 mg), ki ga je dajalo 59 zdravim prostovoljcem. Med jemanjem tega odmerka niso opazili nobenih nepričakovanih neželenih učinkov, vsi ugotovljeni pa so bili po pogostnosti in resnosti podobni tistim pri bolnikih, ki so prejemali placebo in sofosbuvir (400 mg). Učinki dajanja višjih odmerkov niso znani.

Specifičnega protistrupa za sofosbuvir ni. V primeru prevelikega odmerka je treba bolnika nadzorovati za pravočasno odkrivanje znakov zastrupitve. Zdravljenje prevelikega odmerjanja sofosbúrova vključuje splošne podporne ukrepe, vključno s spremljanjem vitalnih znakov in bolnikovega kliničnega stanja. Sestanek hemodialize v trajanju 4 ure je prispeval k odstranitvi 18% odmerka tega zdravila.

KLINIČNA FARMAKOLOGIJA

Mehanizem delovanja

Sofosbuvir je protivirusno zdravilo z neposrednim delovanjem, ki se uporablja za boj proti virusu hepatitisa C (glejte "Mikrobiologija").

Farmakodinamika

Učinek na odčitke EKG

Učinek jemanja 400 in 1200 mg na prilagojeni QT interval je bil ovrednoten v randomizirani, s placebom in aktivno nadzorovanem presejalnem QT študiju (moksifloksacina 400 mg) iz štirih stopenj (enkratni odmerek), ki vključujejo 59 zdravih prostovoljcev. Pri odmerku, ki je trikrat višji od najvišjega priporočenega, sofosbuvir ne povzroča klinično pomembnega povečanja prilagojenega QT intervala.

Farmakokinetika

Farmakokinetične lastnosti sofosbuvira in GS-331007 (njegov glavni metabolit v sistemskem obtoku) so preučevali pri zdravih odraslih prostovoljcih in bolnikih s kroničnim hepatitisom C. Zdravilo smo absorpirali po peroralni uporabi. Ne glede na odmerek je bila največja koncentracija sofosbuvira v krvni plazmi opazovana približno 0,5-2 ure po prevzemu zdravila. Najvišjo koncentracijo GS-331007 v plazmi so opazili 2-4 ure po jemanju zdravila. Glede na rezultate farmakokinetične analize podatkov prebivalstva pri bolnikih z genotipom 1-6 HCV, istočasno obdelamo z ribavirinom (v kombinaciji z pegiliranega interferona ali brez nje), povprečne AUC0-24 vrednosti v stanju dinamičnega ravnovesja znašala 969 ng * h / ml (sofosbuvir, 838 udeležencev) in 6790 ng * h / ml (GS-331007, 1695 udeležencev). Pri 272 zdravih prostovoljcih, ki so jemali samo sofosbuvir, je bila vrednost AUC0-24 (sofosbuvir) 60% višja in AUC0-24 GS-331007 - 39% manj kot udeleženci s HCV. AUC sofosbuvira in GS-331007 je skoraj sorazmeren z velikostjo odmerka v razponu od 200-1200 mg.

V primerjavi s postom je ob sočasnem jemanju enkratnega odmerka sofosbuvira s standardizirano dieto z visoko vsebnostjo maščob upočasnila stopnjo absorpcije sofosbuvira. Celovitost absorpcije sofosbuvira se je povečala za približno 1,8-krat, z rahlim učinkom na Cmax Cmax ali AUC0-inf sofosbuvira. Uživanje prehrane z veliko maščobami ni vplivalo na izpostavljenost metabolizmu GS-331007. Zato s sofosbuvirjem ni treba jemati skupaj z obroki.

Približno 61-65% sofosbuvira se veže na beljakovine v plazmi. Vezni indeks ni odvisen od koncentracije zdravila v razponu od 1-20 μg / ml. GS-331007 vezava na človeške plazemske beljakovine je minimalna. Po enkratnem odmerku 400 mg [14C] -osofosbuvira pri zdravih prostovoljcih je bilo razmerje 14C v krvi / plazmi približno 0,7.

Sofosbuvir se obsežno presnavlja v jetrih, da se tvori farmakološko aktiven trifosfatni nukleozidni analog (GS-461203). Metabolna aktivacija pot vključuje zaporedno hidrolizo karboksilne kislinski ester molekulo s katepsinom A (CATA) ali karboksilesterazo 1 (CES1) in cepitev fosforamidata nukleotidsvyazyvayuschim 1 protein z histidinskih triad (HINT1), čemur sledi fosforilacijo biosinteze pirimidin nukleotidov. Deposforilacija vodi v nastanek nukleozidnega presnovka GS-331007, ki ga ni mogoče popolnoma re-fosforilirati in nima aktivnosti proti HCV in vitro.

Po enkratnem peroralnem odmerku 400 mg [14C] -osofosbuvira je bila sistemska izpostavljenost sofosbuvirja in GS-331007 približno 4% in več kot 90% sistemske izpostavljenosti derivatov zdravil (vsota AUC sofosbuvira in njegovih metabolitov, popravljenih za molekulsko maso).

Po enem samem peroralnem odmerku 400 mg [14C] -sofosbuvira je bil povprečni celotni očistek radioaktivnega odmerka večji od 92%, pri čemer je približno 80%, 14% in 2,5% izločalo ledvice, črevesje in pljuča. Večina odmerka sofosbuvira, ki ga izločajo ledvice, je bil neaktiven metabolit (GS-331007) (78%), medtem ko je bil 3,5% eliminiran kot sofosbuvir. Ti podatki kažejo, da je ledvični očistek glavna pot izločanja GS331007. Povprečni T1 / 2 sofosbuvira in GS-331007 je 0,4 in 27 ur.

Posebne kategorije bolnikov

Glede na populacijske farmakokinetične analize bolnikov s HCV, dirka pacienta nima klinično pomembnega vpliva na učinek sofosbuvira in GS-331007.

V farmakokinetiki sofosbuvira in GS-331007 ni klinično pomembnih razlik med moškimi in ženskami.

Farmakokinetika sofosvubira pri otrocih še ni bila dokazana (glejte "Posebne kategorije bolnikov").

V skladu s populacijsko farmakokinetično analizo bolnikov s HCV v starostnem obdobju študija (19-75 let) starost ni imela klinično pomembnega učinka na delovanje sofosbuvira in GS-331007 (glejte "Posebne kategorije bolnikov").

Bolniki z ledvično odpovedjo

Farmakokinetične lastnosti sofosbuvira so preučevali pri bolnikih, ki niso okuženi s HCV in so bili slabi (RSFR ≥ 50 in 80 ml / min / 1,73 m2) s šibko, zmerno in hudo ledvično odpovedjo AUC0-inf sofosbuvir je bil 61%, 107% in 171 % več, GS-331007 pa 55%, 88% in 451% več. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic so udeleženci z vrednostmi ESRD AUC0-inf sofosbuvir in GS-331007, ko so jemali sofosbuvir 1 uro pred hemodializo, za 28% in 1280% več, in če jih jemlje 1 ura po tem postopku - za 60 % in za 2070% več. 4-urna hemodializa seja je prispevala k odstranitvi približno 18% odmerka tega zdravila. S šibko ali zmerno ledvično insuficienco ni potrebe po korekciji odmerka sofosvubira. Varnost in učinkovitost sofosbuvira pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo ali ESRD niso ugotovili. Za to kategorijo bolnikov ni priporočil glede odmerjanja (glejte poglavji "Odmerjanje in administracija" in "Posebne skupine bolnikov").

Bolniki z jetrno odpovedjo

Farmakokinetične parametre sofosbuvira so proučevali v 7-dnevnem študiju, ki je vključevala bolnike s HCV proti zmerni in hudi jetrni insuficienci, ki so prejeli 400 mg sofosbuvira (razreda B in C po Child-Pughu). V primerjavi z udeleženci z normalnim delovanjem jeter pri bolnikih z zmerno in hudo ledvično insuficienco so vrednosti AUC0-24 sofosbuvira za 126% in za 143% več, AUC0-24 GS-331007 pa za 18% in za 9% več. Glede na populacijske farmakokinetične analize bolnikov s HCV prisotnost ciroze nima klinično pomembnega vpliva na učinek sofosbuvira in GS-331 007. Pri blage, zmerne ali hude odpovedi jeter ni treba prilagajati odmerka sofosbuvira (glejte "Posebne kategorije bolnikov").

Vrednotenje interakcij z zdravili

Učinek sočasno uporabljenih zdravil na učinek sofosbuvira in GS-331007, glejte tabelo 6. Učinki sofosbuvira na učinek sočasno uporabljenih zdravil, glejte tabelo 7 (glejte "Medsebojno delovanje z zdravili").

Tabela 6. Medsebojno delovanje z zdravili: sprememba farmakokinetičnih lastnosti sofosbuvira in GS-331007 (glavni metabolit v sistemskem obtoku), medtem ko sočasno jemljejo sočasno zdravljenje;

ND - ni podatkov / se ne uporablja.

a. Vse zdravilne interakcije z zdravili so bile opravljene pri zdravih prostovoljcih.

b. Primerjava je narejena po rezultatih študije z "zgodovinskim nadzorom"

v Vzemi kot del zdravila "Atripla."

Med jemanjem zdravila raltegravir ni bilo nobenih sprememb v farmakokinetičnih lastnostih sofosbuvira in GS-331007.

Tabela 7. Medsebojno delovanje z zdravilom: učinek sofosbuvira na farmakokinetične lastnosti sočasnih zdravil

Etinil estradiol (0,025, 1-krat na dan)

ND - ni podatkov / se ne uporablja.

a. Vse zdravilne interakcije z zdravili so bile opravljene pri zdravih prostovoljcih.

b. Vzemi kot del zdravila "Atripla."

Sofosbuvir ne vpliva na farmakokinetične lastnosti takih sočasno uporabljenih zdravil kot ciklosporin, darunavir / ritonavir, efavirenz, emtricitabin, metadon in rilpivirin.

Mikrobiologija

Sofosbuvir je zaviralec RNA-odvisne polimeraze virusa hepatitisa C NS5B, potrebnega za replikacijo virusa. Sofosbuvir je nukleotidni predzdravnik, ki med intracelularnim presnovo tvori farmakološko aktiven trifosfat (GS-461203), analog uridina, ki se vstavi v HCV RNA z uporabo NS5B polimeraze in deluje kot terminator verige.

V biokemijski analizi je GS-461203 zaviral polimerazno aktivnost genotipov 1b, 2a, 3a in 4a proteinov HCV rekombinantnega NS5B z vrednostmi IC50 v območju od 0,7 do 2,6 μM. GS-461203 ni inhibitor človeške DNA in RNA polimeraze in mitohondrijske RNK polimeraze.

V HCV replikonskem testu so vrednosti EC50 sofosbuvira v primerjavi s celotno dolžino replikonov genotipov 1a, 1b, 2a, 3a in 4a ter himerne replikone 1b, ki kodirajo NS5B genotipe 2b, 5a ali 6a, variirale med 0,014-0,11 μM. Vrednost EC50 za sofosuvvir proti himernim replikonom, ki kodirajo NS5B sekvence v kliničnih sevih, je 0.062 μM za genotip 1a (razpon 0,029-0,128 μM; N = 67), 0,102 μM za genotip 1b (razpon 0,045-0,170 μM; N = 29), 0,029 μM za genotip 2 (razpon 0,014-0,081 μM; N = 15) in 0,081 μM za genotip 3a (razpon 0,024-0,181 μM; N = 106). Pri analizi patogenih virusov so bile vrednosti EC50 sofosbuvira proti genotipom 1a in 2a 0,03 in 0,02 μM. Prisotnost 40% humanega seruma ni vplivala na delovanje sofosbuvira proti virusu hepatitisa C. Analiza uporabe sofosbuvira v kombinaciji z interferonom alfa ali ribavirinom ni pokazala antagonističnega učinka zmanjšanja ravni HCV RNA v replikonskih celicah.

Odpornost na celično kulturo

V celični kulturi mnogih genotipov (vključno z 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a in 6a) so odkrili replikone HCV z zmanjšano občutljivostjo na sofosbuvir. Zmanjšana občutljivost za sofosbuvir je bila posledica primarne mutacije S282T v NS5B v replikih vseh raziskanih genotipov. V replikih genotipov 2a, 5 in 6, skupaj z mutacijo M289L, je prišlo do mutacije S282T. Usmerjena mutageneza S282T v replikih 8 genotipov je povzročila zmanjšanje občutljivosti za sofosbuvir v 2 do 18-krat in znižanje replikativne aktivnosti virusa za 89-99% v primerjavi z ustreznim virusom divjega tipa. V biokemičnih testih rekombinantna NS5B polimeraza genotipov 1b, 2a, 3a in 4a, ki izražajo mutacijo S282T, je pokazala zmanjšano občutljivost na GS-461203 v primerjavi z ustreznimi polimerazami divjega tipa.

Odpornost na klinične študije

V okviru kumulativne analize 982 udeležencev, ki so jemali sofosbuvir v tretji fazi raziskav, je bilo pri 224 bolnikih opaženih zaporednih sprememb NS5B v primerjavi z izhodiščno vrednostjo, glede na podatke o zaporedju nukleinskih kislin nove generacije (prag analize 1%).

V vzorcih, ki so jih vzeli bolniki z virusom genotipa 3a v tretji fazi študije, so bile opažene mutacije L159F (n = 6) in V321 A (n = 5), ki so jih povzročile zdravljenje, v primerjavi z izhodiščno vrednostjo. V sevih bolnikov z mutacijami L159F ali V321A ni bilo nobenih sprememb fenotipske občutljivosti na sofosbuvir. Mutacija S282T, ki je povzročila odpornost na sofosbuvir, v tretji fazi študije pri nobenem od pacientov ni določila metoda globokega zaporedja ali zaporedja populacije. Vendar pa je pri enem od bolnikov z virusom genotipa 2b ugotovljena mutacija S282T. 4 tedne po zdravljenju (monoterapija sofosbuvir 12 tednov med 2. fazo študije P7977-0523 [ELECTRON]) se je stanje ponovno poslabšalo. V sevu tega bolnika se je občutljivost na sofosbuvir zmanjšala za povprečno 13,5-krat. V tem primeru mutacija S282T že 12 tednov po prenehanju zdravljenja ni določala z metodo globokega zaporedja (mejna vrednost je 1%).

V študiji, v kateri so sodelovali bolniki s hepatocelularnim karcinomom, ki so čakali na presaditev jeter, ki so jemali sofosbuvir in ribavirin do 48 tednov, so mnogi udeleženci s HCV genotipoma 1a ali 2b in brez virološkega odziva (povečana raven viremije in ponovitve) imeli L159F mutacijo. Poleg tega je prisotnost mutacij L159F in / ali C316N na začetni ravni posledica povečane ravni viremije in ponovitve pri mnogih bolnikih s HCV genotipom 1b po presaditvi. Poleg tega so bile mutacije S282R in L320F določene z globokim zaporedjem med zdravljenjem pri bolniku s HCV genotipom 1a z delnim odzivom na zdravljenje. Klinični pomen teh pojavov ni znan.

HCV replikoni, ki izražajo mutacijo S282T, odgovorni za odpornost na sofosbuvir, so bili občutljivi na zaviralce NS5A in ribavirin. Replikoni HCV, ki izražajo T390I in F415Y mutacije, povezane z jemanjem ribavirina, so bili občutljivi na sofosbuvir. Sofosbuvir je ohranil aktivnost proti mutacijam, povezanih z odpornostjo proti drugim protivirusnim zdravilom z neposrednim delovanjem, z različnimi mehanizmi delovanja, kot so ne-nukleozidni zaviralci NS5B polimeraze, zaviralci NS3 / 4A proteaze in zaviralci NS5A.

SKLADIŠČENJE IN RAVNANJE

Shranjujte na suhem prostoru pri temperaturi do 30 ° C.

  • Izdano samo v originalni embalaži.
  • Ne uporabljajte, če je zaščitna folija na vratu posode poškodovana ali manjka.

SHELF LIFE

PAKIRANJE

Embalaža za embalažo: steklenice HDPE, ki vsebujejo 7, 14, 28 in 84 kosov.

Pretisni omot: dvostranski pretisni omot iz aluminijaste folije (7 tablet)

Sofovir je izdelan na podlagi licence Gilead Sciences Ireland UC.

HETERO LEBZ LIMITED (stavba 2)

Kalyanpur (vas), Chakkan Road, Buddy (Tehsil),

Solan (rn), Himanchal Pradesh - 173 205, INDIJA

Registrirana za prodajo:

HETERO HELSKEAR LTD.

7-2-A2, Hetero Corporation, industrijska cona

Sofosbuvir (Sofosbuvir)

Vsebina

Rusko ime

Latinsko ime snovi Sofosbuvir

Kemijsko ime

propan-2-il (2S) [[[(2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioksopirimidin-1 -il) -4-fluoro-3-hidroksi-4-metiloksolan-2-il ] metoksi-fenoksi-fosforil] amino] propanoata

Bruto formula

Farmakološka skupina snovi Sofosbuvir

Nosilna razvrstitev (ICD-10)

Karakteristike snovi Sofosbuvir

Nukleotidni pangenotipski inhibitor RNA-odvisne NS5B RNA polimeraze virusa hepatitisa C

Molekulska masa je 529,45. Belo ali sivo belo trdno kristalinično snov s topnostjo ≥ 2 mg / ml v območju od 2-7,7 pri 37 ° C, rahlo topno v vodi.

Farmakologija

Sofosbuvir je pangenotipski zaviralec RNA-odvisne NS5B RNA polimeraze virusa hepatitisa C (HCV), ki je potreben za replikacijo virusa. Sofosbuvir je nukleotidni predzdravnik, ki se skozi intracelularni metabolizem tvori farmakološko aktiven analog uridin-trifosfata (GS-461203). Z uporabo NS5B polimeraze lahko GS-461203 vstavimo v verigo HCV RNA v konstrukciji in deluje kot terminator verige. Ta aktivni presnovek sofosbuvira (GS-461203) je zaviral aktivnosti polimeraze HCV genotipov 1b, 2a, 3a in 4a v koncentracijah, ki so povzročile inhibicijo 50% (IC50), v območju od 0,7 do 2,6 μmol. Aktivni presnovek sofosbuvira (GS-461203) ne zavira človeške DNA in RNA polimeraze in humane mitohondrijske RNK polimeraze.

V študijah, ki uporabljajo replikone hepatitisa C, so učinkovite vrednosti koncentracije (EC50) sofosbuvir v primerjavi s celotno dolžino replikonov genotipov 1a, 1b, 2a, 3a in 4a HCV so bili 0,04; 0.11; 0,05; 0,05 in 0,04 mikromolarja, ter vrednosti EU50 Sofosbuvir proti himernim replikonom genotipa 1b, ki nosi sekvence NS5B iz genotipov 2b, 5a ali 6a, je 0,014-0,015 μmol. Povprečje EU50± standardni odklon (SD) sofosbuvira za himerne replikone, ki nosijo sekvence NS5B iz kliničnih izolatov, je bil (0,068 ± 0,024) μmol za genotip 1a, (0,11 ± 0,029) μmol za genotip 1b (0,035 ± 0,018) μmol za genotip 2 in (0,085 ± 0,034) μmol za genotip 3a. In vitro protivirusna aktivnost sofosbuvira glede na manj pogosto spoznane genotipove 4, 5 in 6 je bila podobna kot pri genotipih 1, 2 in 3.

V protivirusni aktivnosti sofosbuvira v prisotnosti 40% humanega seruma ni bilo pomembnih sprememb.

V celični kulturi. Zmanjšana občutljivost na sofosbuvir je bila povezana s primarno mutacijo S282T v NS5B vseh preučevanih genotipov replik HCV (1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a in 6a).

Mutageneza, usmerjena na lokacijo, je potrdila, da je mutacija S282T v replikih 8 genotipov odgovorna za zmanjšanje od 2 do 18-krat v občutljivosti na sofosbuvir in zmanjšanje sposobnosti replikacije virusa za 89-99% v primerjavi z ustreznim virusom divjega tipa. Rekombinantna NS5B polimeraza iz genotipov 1b, 2a, 3a in 4a, ki izražajo substitucijo S282T, je pokazala zmanjšano občutljivost na aktivni presnovek sofosbuvira (GS-461203) v primerjavi s podobnimi divjega tipa polimeraz.

V kliničnih študijah. Od 991 bolnikov, ki so v kliničnih študijah prejemali sofosbuvir, je bilo za analizo odpornosti izbranih 226 bolnikov zaradi virološke neučinkovitosti ali predčasnega prenehanja uporabe proučevanega zdravila in koncentracije HCV RNA> 1000 ie / ml. Spremembe zaporedja NS5B v primerjavi z izhodiščno vrednostjo so ocenili pri 225 od 226 bolnikov, pri čemer je bilo od 221 teh bolnikov pridobljenih podatkov o globokem zaporedju (prag za analizo 1%). Mutacije S282T, odgovorne za odpornost proti sofosuviru, pri nobenem od teh bolnikov ni zaznala niti metoda globokega zaporedja ali zaporedje populacije. Mutacije S282T pri NS5B so odkrili pri enem samem bolniku, ki je prejemal monoterapijo sofosbuvira. Mutacija S282T se je v naslednjih 8 tednih vrnila v divjo vrsto in 12 tednov po prekinitvi zdravljenja ni bila določena z globokim zaporedjem.

Dve mutaciji NS5B, L159F in V321A so bili določeni v vzorcih več bolnikov s HCV genotipom 3 med obdobjem recidiva po prekinitvi zdravljenja v kliničnih študijah. V izolatih bolnikov s takšnimi mutacijami niso ugotovili nobenih sprememb fenotipske občutljivosti na sofosbuvir ali ribavirin. Poleg tega so bile mutacije S282R in L320F določene z globokim zaporedjem med zdravljenjem pri bolniku z delnim odzivom na terapijo pred presaditvijo. Klinični pomen teh podatkov ni znan.

Vpliv originalnih polimorfizmov HCV na učinkovitost zdravljenja. Pri analizi učinka izhodiščnih polimorfizmov na izid zdravljenja ni bilo statistično značilne povezave med prisotnostjo katerekoli izhodiščne variante HCV NS5B (mutacija S282T) in učinkovitosti zdravljenja.

Navzkrižna odpornost. HCV replikonov izražajo mutacij S282T, ki je odgovorna za odpornost proti sofosbuvir so popolnoma občutljivi na druge skupine zdravil za zdravljenje hepatitisa C. sofosbuvir ohranil aktivnost pred virusi z mutacijami L159F in L320F gen polimerazo NS5B, povezanih z odpornostjo proti drugimi zaviralci nukleozidov. Sofosbuvir je v celoti ohranil svojo aktivnost proti mutacijam, povezanih z odpornostjo proti drugim protivirusnim zdravilom z neposrednim delovanjem, z različnimi mehanizmi delovanja, kot so ne-nukleozidni zaviralci NS5B polimeraze, zaviralci proteaze NS3 in zaviralci NS5A.

Učinkovitost sofosbuvira so ovrednotili v petih študijah, ki so vključevale 1568 bolnikov, starih od 19 do 77 let, s kroničnim hepatitisom C (CHC), ki so jih povzročili virusi genotipa 1 do 6.
Otroci Učinkovitosti in varnosti uporabe sofosbuvira pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni bilo ugotovljeno. Ni podatkov.

Sofosbuvir je nukleotidna snov, ki se aktivira z intenzivnim metabolizmom. Aktivni presnovek, ki je nastal v hepatocitih, ni odkrit v krvni plazmi. Glavni (> 90%) metabolit, GS-331007, je neaktiven.

Sesanje Po peroralni uporabi se je sofosbuvir hitro absorbiral in njegov Cmax v krvi je bila dosežena v 0,5-2 ure, ne glede na velikost sprejetega odmerka. Smax je bil neaktivni metabolit (GS-331007) v krvni plazmi dosežen 2-4 ure po jemanju sofosbuvira. Glede na rezultate populacijske analize farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z genotipoma 1-6 HCV so vrednosti AUC 0-24 Sofosbuvir in neaktivni metabolit (GS-331007) v ravnovesnem stanju sta bila enaka 1010 in 7200 ng · h / ml. V primerjavi z zdravimi prostovoljci AUC 0-24 Sofosbuvir in neaktivni metabolit (GS-331007) pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C je bil za 57% višji in za 39% nižji.

Pri jemanju enkratnega odmerka sofosbuvira s standardizirano dieto z visoko vsebnostjo maščob je upočasnila stopnjo absorpcije sofosbuvira. Popolnost absorpcije sofosbuvira se je povečala za približno 1,8-krat, z rahlim učinkom na Cmax. Uživanje hrane z visoko vsebnostjo maščob ni vplivalo na izpostavljenost neaktivnega metabolita (GS-331007).

Distribucija Sofosbuvir ni substrat transportatorjev jeter, vključno s polipeptidom za transport anionov (OATP) 1 B 1 ali 1 B 3. Neaktivna metabolit (GS-331007) pri aktivnem izločanju ledvičnih tubulov ni niti substrat niti zaviralec ledvičnih transporterjev, vključno z organskimi anionov (OAT) 1 ali 3 ali organskih kationov (OCT) 2, proteinov za več rezistence (MRP2), P-gp, proteinov za odpornost proti raku dojk (BCRP) ali nosilnega proteina MATE1.

Približno 85% sofosbuvira se veže na človeške plazemske beljakovine (ex vivo podatke) in vezava ni odvisna od njegove koncentracije v območju od 1-20 μg / ml. Neaktivni metabolit (GS-331007) je minimalno vezan na beljakovine človeške plazme. Po enkratnem odmerku 400 mg 14-c-sofosbuvira pri zdravih prostovoljcih je razmerje radioaktivnosti na 14 C v krvi / plazmi približno 0,7.

Presnova. Sofosbuvir se v jetrih obsežno presnavlja, da tvori farmakološko aktiven analog nukleozida (uridin) trifosfata (GS-461203). Metabolna aktivacija pot vključuje zaporedno hidrolizo katepsin A molekulo ali karboksilesterazo 1 in cepitev fosforamidata nukleotidsvyazyvayuschim 1 protein z histidinskih triad (HINT1), čemur sledi fosforilacijo biosinteze pirimidin nukleotidov. Deposforilacija vodi v nastanek nukleozidnega neaktivnega (> 90%) metabolita, ki ga ni mogoče popolnoma re-fosforilirati in nima aktivnosti proti HCV in vitro. Sofosubvir in neaktivni metabolit (GS-331.007) niso niti substrati niti inhibitorji UGT1A1 ali izoencima citokroma CYP3A4, CYP1A 2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

Po enkratnem peroralnem dajanju 400 mg 14C-sofosbuvir sistemskega sofosbuvir izpostavljenosti in neaktivnih metabolitov (GS-331.007) približno 4 in> 90% oz sistemskega izpostavljenost materiala, povezanega z drogami (vsota AUC sofosbuvir in njegovih metabolitov popravljenem za molekulsko maso).

Zaključek. Po enkratnem peroralnem odmerku 400 mg 14-c-sofosbuvirja je bil povprečni celotni očistek radioaktivnega odmerka večji od 92%, pri čemer so približno 80, 14 in 2,5% izločali ledvice, črevesje in pljuča. Večina odmerka sofosbuvira, ki ga izločajo ledvice, je bil neaktiven metabolit (GS-331007) (78%), medtem ko je bil 3,5% izveden kot sofosbuvir. Ti podatki kažejo, da je ledvični očistek glavna pot izločanja neaktivnega metabolita (GS-331007) z večinoma aktivno izločitvijo. Povprečno t1/2 Sofosbuvir in neaktivni metabolit (GS-331007) sta 0,4 in 27 ur.

Ugotovljeno je bilo, da je AUC sofosbuvira in neaktivnega presnovka (GS-331007), če jemljete na prazen želodec sofosbuvira v odmerkih od 200 do 400 mg, skoraj sorazmeren z odmerkom.

Posebne skupine bolnikov

Otroci Farmakokinetični parametri sofosbuvira in neaktivnega presnovka (GS-331007) pri otrocih niso bili dokazani.

Starejši bolniki. Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C je bilo dokazano, da v starosti od 19 do 75 let starost ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sofosbuvirju in neaktivnemu metabolitu (GS-331007). V kliničnih študijah je bila stopnja odziva pri bolnikih, starih 65 let ali več, in pri mladih bolnikih podobna.

Seks in dirka. Klinično pomembnih razlik v farmakokinetičnih parametrih sofosbuvira in neaktivnega metabolita ni odvisna od spola in rase bolnikov.

Ledvična odpoved. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (Cl kreatinin> 80 ml / min), ki niso okuženi s HCV, so pri odpovedi ledvic prisotni blagi, zmerni in hudi AUC. 0 - inf Sofosbuvir je bil višji za 61, 107 in 171% oziroma AUC 0 - inf neaktivnega metabolita (GS-331007) - za 55, 88 oziroma 451%. Pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo v primerjavi z bolniki z normalnim AUC ledvične funkcije 0 - inf sofosbuvir je bil 28-odstoten večji, če sofosbuvir vzamete eno uro pred hemodializo, in 60-odstotno večjo, če je bilo jemljejo sofosbuvir 1 uro po hemodializi. AUC 0 - inf neaktiven metabolit (GS-331007) pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo ni bilo mogoče zanesljivo določiti. Vendar pa podatki kažejo vsaj 10-krat in 20-kratno povečanje izpostavljenosti neaktivnih metabolitov (GS-331.007) pri bolnikih s CRF ob prejemu sofosbuvir 1 h pred hemodializo ali 1 uro po hemodializo, v tem zaporedju, v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvice.

Glavni neaktivni metabolit (GS-331007) je mogoče učinkovito odstraniti s hemodializo (očistek je približno 53%). Po 4-urni hemodializi se približno 18% sprejetega odmerka izloči. Bolnikom z blago do zmerno ledvično odpovedjo ni treba spreminjati odmerka. Varnost sofosuvirja ni bilo ovrednoteno pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo in ledvično odpovedjo v končni fazi (glejte Kontraindikacije).

Jetrna okvara. V primerjavi z bolniki z normalnim AUC 0-24 Sofosbuvir je bil pri 126 in 143% večji pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno insuficienco, AUC 0-24 neaktivnega metabolita (GS-331007) - za 18 in 9%. Populacijska analiza farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C je pokazala, da ciroza ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sofosbuvir in neaktivni metabolit (GS-331007). Pri bolnikih z blago, zmerno in hudo jetrno insuficienco ni priporočljivo spreminjati odmerka sofosbuvira.

Razmerje med farmakokinetiko in farmakodinamiko. Pokazalo se je, da učinkovitost zdravljenja v obliki hitrega virološkega odziva povezuje z obsegom izpostavljenosti sofosbuvira in neaktivnega presnovka (GS-331007). Vendar pri nobenem od teh parametrov ni pomemben nadomestek za oceno učinkovitosti (CB012) pri uporabi terapevtskega odmerka 400 mg.

Elektrofiziologija srca. Vpliv sofosbuvir pri 400 in 1200 mg (3-kratni priporočeni) na interval QTc so ocenili v randomizirani, s placebom kontroliranih in aktivno kontrolo (moksifloksacin 400 mg) 4-fazi gre preko klinični raziskavi z uporabo enega samega odmerka pri 59 zdravih osebah. Pri odmerku, ki je presegel najvišjo priporočeno 3-krat, sofosbuvir ni imel klinično pomembnega učinka na povečanje intervala QTc.

Absorpcija. Farmakokinetične lastnosti sofosbuvira in njegovega nenehno krožnega presnovka (GS-331007) so ocenjevali pri zdravih odraslih prostovoljcih in bolnikih s kroničnim hepatitisom C. Po peroralnem jemanju sofosuvvirja Cmax je dosegel približno 0,5-2 ure, ne glede na odmerek. Cmax GS-331007 so opazili v razponu od 2 do 4 ure po nanosu. Po populacijski farmakokinetični analizi so pri bolnikih s HCV genotipom 1-6, ki so prejeli ribavirin (skupaj s peginterferonom ali brez njega), geometrijska povprečja v ravnotežni fazi AUC 0-24 je znašal 969 (N = 838) in 6790 ng · h / ml za sofosbuvir in GS-331007 (N = 1695). V primerjavi z zdravimi prostovoljci, ki so kot monoterapijo prejemali sofosbuvir (N = 272), pri bolnikih, okuženih s HCV, AUC 0-24 sofosbuvir je bil za 60% višji in AUC 0-24 GS-331007 je za 39% nižji. Vrednosti AUC sofosbuvira in GS-331007 so približno sorazmerne z odmerkom v razponu odmerkov 200-1200 mg.

Vpliv hrane. Uporaba enkratnega odmerka sofosbuvira hkrati z obrokom z visoko vsebnostjo maščob ni pomembno vplivala na Cmax in AUC 0 - inf sofosbuvir. Izpostavljenost GS-331007 ni bila odvisna od obroka z visoko vsebnostjo maščob. Tako je lahko uporabljen sofosbuvir ne glede na obrok.

Distribucija Približno 61-65% sofosbuvira se veže na človeške plazemske proteine ​​in ta vezava ni odvisna od koncentracije v območju od 1-20 μg / ml. Vezava GS-331007 na človeške plazemske proteine ​​je bila minimalna. Po enkratnem odmerku 400 mg 14-C-sofosbvirja pri zdravih prostovoljcih je bil razmerje med plazmo in krvjo za 14 C-sofosbuvir z radioaktivnim nalepko približno 0,7.

Presnova. Sofosbuvir se obsežno presnavlja v jetrih, da se tvori farmakološko aktiven trifosfatni nukleozidni analog GS-461203. Metabolna aktivacija pot vključuje zaporedno hidroliza estra dela karboksilne skupine, ki jo katepsin A ali človeške karboksilesterazo in cepitev fosforamidata nukleotidsvyazyvayuschim 1 protein z histidinskih triad (HINT1) z naknadnim fosforilacijo pirimidin nukleotidnega biosintezne poti katalizirano. Deposforilacija vodi v nastanek nukleozidnega presnovka GS-331007, ki ga ne moremo učinkovito re-fosforilirati in je in vitro neaktiven pri HCV.

Po enkratnem uporabi 400 mg 14 sistemsko izpostavljenost C-sofosbuvir (popravljeno največje mase sofosbuvir molekulsko in vseh njegovih metabolitov vrednost AUC) sofosbuvir in GS-331.007 je približno 4 in> 90% radioaktivnosti vseh metabolitov in nespremenjenem sofosbuvir.

Izločitev Po enkratnem odmerku 400 mg 14 C-sofosbuvirja je bila povprecna obnova odmerka> 92%, vkljucno s placebom. v urinu so blato in izdušen zrak približno 80, 14 in 2,5%. Glavni del odmerka, ugotovljenega v urinu, je bil GS-331007 (78%), medtem ko je nespremenjen sofosbuvir 3,5%. Ti podatki kažejo, da je ledvični očistek glavna pot izločanja za GS-331007. Srednji terminal T1/2 sofosbuvir in GS-331007 sta bila 0,4 in 27 ur.

Posebne skupine bolnikov

Dirka Glede na analizo populacijske farmakokinetike pri osebah, okuženih s HCV, ki pripadajo posamezni rasi, ni imel pomembnega kliničnega učinka na izpostavljenost sofosbuvir in GS-331007.

Paul V farmakokinetiki sofosbuvira in GS-331007 pri moških in ženskah ni bilo klinično pomembnih razlik.

Otroci Farmakokinetika sofosbuvira pri otrocih ni bila dokazana.

Starejši bolniki. Po populacijski farmakokinetični analizi pri osebah, starih od 19 do 75 let, okuženih s HCV, klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti sofosbuvir in GS-331007 ni bilo.

Ledvična odpoved. Farmakokinetika sofosbuvir raziskali pri osebah ne okuženih s HCV, z blago (GFR 50 2) zmerno (GFR 30 2), huda (GFR 2) in na priključek (hemodializo) odpovedjo ledvic po enkratni uporabi 400 mg sofosbuvir. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (GFR> 80 ml / min / 1,73 m2), AUC 0 - inf sofosuvir pri osebah z blago, zmerno in hudo ledvično odpovedjo je bil 61, 107, in 171% višji, AUC 0 - inf GS-331007 - 55, 88 in 451% več. Pri bolnikih s končno ledvično boleznijo v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic AUC 0 - inf sofosbuvir in GS-331007 sta bili 28 in 1280% višji, če sta jih vzela 1 uro pred hemodializo in 60 in 2070% več, če sta jih vzela 1 uro po hemodializi. Seja hemodialize, ki je trajala 4 ure, je odstranila približno 18% sprejetega odmerka. Pri bolnikih s šibko ali zmerno ledvično insuficienco odmerka ni potrebno. Varnost sofosbuvira pri bolnikih s hudo ali končno fazo ledvične odpovedi ni bilo ugotovljeno in priporočil za odmerjanje teh skupin bolnikov ni.

Jetrna okvara. Farmakokinetiko sofosbuvira so proučevali po 7 dneh uporabe pri odmerku 400 mg pri osebah, okuženih s HCV z zmerno in hudo jetrno insuficienco (razredi B in C po Child-Pughu). V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter, AUC 0-24 Sofosbuvir je bil 126 in 143% višji z zmerno in hudo jetrno insuficienco, medtem ko je bil za GS-331007 ta indikator višji za 18 oziroma 9%. Glede na farmakokinetično analizo populacije pri cepivih, okuženih s HCV, ciroza ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sofosbuvir in GS-331007. Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo jetrno insuficienco odmerek sofosbuvira ni priporočljiv.

Uporaba snovi Sofosbuvir

Zdravljenje kroničnega hepatitisa C pri odraslih bolnikih v kombinaciji z drugimi zdravili.

Kontraindikacije

Preobčutljivost za sofosbuvir, nosečnost, otroci, mlajši od 18 let (učinkovitost in varnost niso ugotovljeni), hudo ledvično odpoved (Clreatinine 1 (12 tednov, N = 650), sofosbuvir + ribavirin 1 (24 tednov, N = 250) peginterferon alfa + ribavirin 2 (24 tednov, N = 243) in sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin 1 (12 tednov, N = 327)

Povečana utrujenost: 24, 38, 30, 55 in 59%.

Glavobol: 20, 24, 30, 44 in 36%.

Slabost: 18, 22, 13, 29 in 34%.

Nespečnost: 4, 15, 16, 29 in 25%.

Srbenje: 8, 11, 27, 17 in 17%.

Anemija: 0, 10, 6, 12 in 21%.

Astenija: 3, 6, 21, 3 in 5%.

Izpuščaj: 8, 8, 9, 18 in 18%.

Zmanjšan apetit: 10, 6, 6, 18 in 18%.

Mišice: 1, 2, 2, 18 in 17%.

Glu podoben sindrom: 3, 3, 6, 18 in 16%.

Zvišana telesna temperatura: 0, 4, 4, 14 in 18%.

Driska: 6, 9, 12, 17 in 12%.

Neutropenija: 0, 1 Bolniki so prejeli odmerek ribavirina, prilagojenega telesni teži (1000 mg / dan za telesno maso 2). Bolniki so prejeli 800 mg / dan ribavirina, ne glede na telesno maso.

V skupinah, ki so uporabljale sofosbuvir, je večina zgoraj naštetih neželenih učinkov, z izjemo anemije in nevtropenije, imela resnost stopnje 1.

Neželeni učinki ugotovljene v kliničnih raziskavah pri frekvenci 1 (12 tednov, N = 647), sofosbuvir ribavirina 1 (24 teden, N = 250), peginterferon alfa in ribavirin 2 (teden 24, n = 242) in sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin 1 (12 tednov, N = 327).

Hb 9 / l - 1, 9 / l - 0, 9 / l - 3, 9 / l - 0, 0, 0, 0 in 0%.

1 Bolniki so prejeli odmerek ribavirina, popravljenega za telesno maso (1000 mg / dan za telesno maso 2). Bolniki so prejeli 800 mg / dan ribavirina, ne glede na telesno maso.

Povečana koncentracija bilirubina

Pri skupini, ki je prejemala sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin 12 tednov, ni bilo opaziti povečanja skupne koncentracije bilirubina> 2,5 × VGN, opazili pa so pri 1, 3 in 3% udeležencev v skupinah, zdravljenih s peginterferonom alfa + ribavirinom v 24 tednov, sofosbuvir + ribavirin 12 tednov, in sofosbuvir + ribavirin 24 tednov. Raven bilirubina je dosegla najvišjo vrednost v prvih 1-2 tednih zdravljenja in se je nato po 4. tednu po prekinitvi zdravljenja zmanjšala in vrnila na prvotno vrednost. Povečanje koncentracije bilirubina ni bilo povezano s povečanjem ravni transaminaz.

Povečanje koncentracije kreatin kinaze

V kliničnih preskušanjih FISSION in NEUTRINO so bile ocenjene ravni kreatin-kinaze. Posamezne primere asimptomatske povišanosti kreatin kinaze ≥ 10 × VGN so opazili pri manj kot 1; 1 in 2% udeležencev v skupinah, zdravljenih s peginterferonom alfa + ribavirinom 24 tednov, sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin 12 tednov in sofosbuvir + ribavirin 12 tednov.

Povečanje lipaze

Posamezne primere asimptomatske povišane ravni lipaze> 3 × VGN so opazili pri manj kot 1; 2; 2 in 2% udeležencev v skupinah, ki so prejemali sofosbuvir + peginterferon alfa in ribavirin 12 tednov sofosbuvir + ribavirin 12 tednov sofosbuvir + ribavirin 24 tednov in peginterferon alfa in ribavirinom 24 tednov, v tem zaporedju.

Bolniki s sočasno okužbo s HCV in HIV-1

Sofosbuvir so uporabili v kombinaciji z ribavirinom pri 223 bolnikih s sočasno okužbo s HCV in HIV-1. Varnostni profil sofosbuvira pri sočasno okuženih bolnikih je bil podoben kot pri bolnikih, okuženih s HCV. Pri 30 od 32 (94%) bolnikov, ki so prejeli atazanavir kot komponento protiretrovirusnega zdravljenja, se je povečala koncentracija celotnega bilirubina (resnost 3 ali 4). Noben od teh bolnikov ni imel sočasno povečanja ravni transaminaz. Pri bolnikih, ki niso prejemali atazanavirja, so pri 2 (1,5%) bolnikih opazili povečanje koncentracije bilirubina v tretji ali četrti stopnji, kar je bilo podobno pogostnosti tega neželenega učinka, ki so ga opazili v tretji fazi kliničnega preskušanja. sofosbuvir + ribavirin pri bolnikih, okuženih s HCV.

V obdobju po rešitvi sofosbuvira za medicinsko uporabo so bili ugotovljeni naslednji neželeni učinki. Ker so bili ti podatki prostovoljno pridobljeni iz populacije z nedoločeno velikostjo, ni vedno mogoče realno oceniti njihove pogostnosti ali ugotoviti vzročne zveze z izpostavljenostjo zdravilu.

Srčne bolezni. Bolniki, ki so jemali amiodaron, ki so začeli zdravljenje s sofosuvvirjem v kombinaciji z drugimi protivirusnimi sredstvi za neposredno zdravljenje HCV, so doživeli primere hude simptomatske bradikardije (glejte »Varnostni ukrepi« in »Interakcija«).

Interakcija

Sofosbuvir je substrat nosilca P-gp in BCRP, medtem ko njegov neaktivni metabolit (GS-331007) ni. PM - močni induktorji P-gp v črevesju (npr rifampicin, šentjanževka, karbamazepin in fenitoin) - lahko zmanjša sofosbuvir plazemske koncentracije, ki vodi do zmanjšanja terapevtskega učinka, zato se jih ne sme uporabljati hkrati z sofosbuvir (glej "Contra" in "ukrepe. previdnostni ukrepi "). Kombinirana uporaba sofosbuvira z zdravili, ki so zaviralci P-gp in / ali BCRP, lahko poveča koncentracijo sofosbuvira v plazmi brez hkratnega povečanja koncentracije neaktivnega metabolita (GS-331007). Tako lahko sofosbuvir uporabljamo hkrati z zaviralci P-gp in / ali BCRP.

Sofosbuvir in neaktivni metabolit (GS-331007) nista zaviralci P-gp in BCRP, zato se pričakuje, da se bo povečala izpostavljenost zdravil, ki so substrati teh nosilcev.

Znotrajcelično aktivacijo presnove sofosbuvira posreduje hidrolaza z nizko afiniteto in visoko aktivnostjo ter nukleotidna fosforilacija, ki kombinirana uporaba drugih zdravil praktično nima učinka.

Spodaj so podane informacije o medsebojnih učinkih sofosbuvira in sočasnih zdravil (primeri, pri katerih je bila povprečna srednja vrednost korigiranih 90% CI, izračunana po metodi najmanjših kvadratov (GLSM) za AUC, Cmax in Cmin ni bila spremenjena, povečana ali zmanjšana v primerjavi z vnaprej določenimi mejnimi vrednostmi ekvivalence). Seznam vključenih zdravil za spremljanje je nepopoln.

Ocenjeno je bilo povprečno razmerje (90% IZ) parametrov farmakokinetike sočasno uporabljenih zdravil s / brez sofosbuvira in povprečnega razmerja med parametri farmakokinetike sofosbuvira in GS-331007 s / brez sočasno uporabljenih zdravil. Brez učinka - 1.

Vse študije medsebojnega delovanja so potekale pri zdravih prostovoljcih.

Modafinil (analeptika): interakcije niso proučevali. Predvideva se zmanjšanje sofosbuvira in GS-331007. Morda zmanjšanje terapevtske učinkovitosti sofosbuvira. Takšna kombinirana uporaba ni priporočljiva.

Amiodaron (antiaritmično sredstvo): interakcija ni raziskana. Uporaba amiodarona je dovoljena le, če ni drugih zdravil. Pri uporabi amiodarona v kombinaciji s kombinacijo sofosbuvira in daklatasvirja je priporočljivo še posebej skrbno spremljanje (glejte "Neželeni učinki" in "Varnostni ukrepi").

Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, okskarbazepin (antikonvulzivi): interakcija ni raziskana. Predvideva se zmanjšanje sofosbuvira in GS-331007. Morda se zmanjša terapevtska učinkovitost sofosbuvira, če se uporablja skupaj s karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom ali okskarbazepinom. Sofasbuvir se ne sme uporabljati v kombinaciji s karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom ali okskarbazepinom, močnimi induktorji P-gp v črevesju.

Rifabutin, rifampicin, rifapentin (anamicini): interakcija ni raziskana. Predvideva se zmanjšanje sofosbuvira in GS-331007. Morda je zmanjšana terapevtska učinkovitost sofosbuvira, če se uporablja skupaj z rifabutinom ali rifapentinom. Takšna kombinirana uporaba ni priporočljiva. Sofasbuvir se ne sme uporabljati v povezavi z rifampicinom - močnim induktorjem P-gp v črevesju.

Hypericum perforatum: Hypericum perforatum: interakcija ni raziskana. Predvideva se zmanjšanje sofosbuvira in GS-331007. Sočasnega zdravila sofosbuvir ne smete uporabljati hkrati z zdravili, ki vsebujejo šentjanževko - močan induktor P-gp v črevesju.

Boseprevir, telaprevir (zaviralci proteaz HCV): interakcije niso proučevali. Predpostavlja se, da se bo koncentracija sofosbuvira povečala v kombinaciji s telaprevirjem. Pri uporabi skupaj z boceprevirom in spreminjanjem koncentracije GS-31007, ki se uporablja skupaj s telaprevirjem ali boceprevirom, ni nobenega namena spreminjati koncentracije sofosuvira. Ni podatkov o interakcijah sofosbuvira z zdravilom boceprevir ali telaprevirjem.

Metadon (narkotični analgetik), vzdrževalno zdravljenje od 30 do 130 mg / dan (meja enakovrednosti 70-143%). S kombinirano uporabo sofosbuvira z metadonom prilagoditev odmerka sofosbuvira ali metadona ni potrebna.

- R-metadon. Brez sprememb Cmax - 0,99 (0,85; 1,16), AUC - 1,01 (0,85; 1,21), Cmin - 0,94 (0,77; 1,14).

- S-metadon. Brez sprememb Cmax - 0,95 (0,79; 1,13), AUC - 0,95 (0,77; 1,17), Cmin - 0,95 (0,74; 1,22).

- Sofosbuvir (primerjava temelji na zgodovinskih kontrolah). Zmanjšajte Cmax - 0,95 (0,68; 1,33), zvišanje AUC - 1,3 (1; 1,69), Cmin - brez podatkov.

- GS-331007 (primerjava temelji na zgodovinskih kontrolah). Zmanjšajte Cmax - 0,73 (0,65; 0,83), brez sprememb AUC - 1,04 (0,89; 1,22), Cmin - brez podatkov.

Imunosupresivi (bioekvivalenčna meja 80-125%)

Ciklosporin, enkratni odmerek 600 mg. Kadar so v kombinaciji s sofosbuvir ciklosporinom, prilagoditev odmerka sofosbuvira ali ciklosporina ni potrebna.

- Ciklosporin. Brez sprememb Cmax - 1,06 (0,94; 1,18), AUC - 0,98 (0,85; 1,14), Cmin - brez podatkov.

- Sofosbuvir. Povečaj Cmax - 2,54 (1,87; 3,45), zvišanje AUC - 4,53 (3,26; 6,3), Cmin - brez podatkov.

- GS-331007. Zmanjšajte Cmax - 0,6 (0,53; 0,69), brez sprememb AUC - 1,04 (0,9; 1,2), Cmin - brez podatkov.

Takrolimus, enkratni odmerek 5 mg. V kombinaciji s sofosbuvir takrolimusom prilagoditev odmerka sofosbuvira ali takrolimusa ni potrebna.

- Takrolimus. Zmanjšajte Cmax - 0,73 (0,59; 0,9), brez sprememb AUC - 1,09 (0,84; 1,4), Cmin - brez podatkov.

- Sofosbuvir. Zmanjšajte Cmax - 0,97 (0,65; 1,43), povišanje AUC - 1,13 (0,81; 1,57), Cmin - brez podatkov.

- GS-331007. Brez sprememb Cmax - 0,97 (0,83; 1,14), brez spremembe AUC - 1 (0,87; 1,13), Cmin - brez podatkov.

Protivirusna zdravila za zdravljenje HIV-inhibitorjev reverzne transkriptaze (meja enakovrednosti 70-143%)

Efavirenz, 600 mg 1-krat na dan (v obliki zdravila Atripla). V kombinaciji s sofosbuvirjem efavirenzom odmerka ni potrebno popraviti s sofosbuvirjem ali efavirenzom.

- Efavirenz. Brez sprememb Cmax - 0,95 (0,85; 1,06), AUC - 0,96 (0,91; 1,03), Cmin - 0,96 (0,93; 0,98).

- Sofosbuvir. Zmanjšajte Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), brez spremembe AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - brez podatkov.

- GS-331007. Zmanjšajte Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), brez sprememb AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - brez podatkov.

Emtricitabin, 200 mg 1-krat na dan. Kadar kombinirana uporaba sofosbuvira z emtricitabinom prilagoditev odmerka sofosbuvirja ali emtricitabina ni potrebna.

- Emtricitabin. Brez sprememb Cmax - 0,97 (0,88; 1,07), AUC - 0,99 (0,94; 1,05), Cmin - 1,04 (0,98; 1,11).

- Sofosbuvir. Zmanjšajte Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), brez spremembe AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - brez podatkov.

- GS-331007. Zmanjšajte Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), brez sprememb AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - brez podatkov.

Tenofovir, 300 mg 1-krat na dan. V kombinaciji s sofosbuvirjem tenofovirja prilagoditev odmerka sofosbuvirja ali tenofovirja ni potrebna.

- Tenofovir Povečaj Cmax - 1,25 (1,08; 1,45), brez spremembe AUC - 0,98 (0,91; 1,05), Cmin - 0,99 (0,91; 1,07).

- Sofosbuvir. Zmanjšajte Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), brez spremembe AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - brez podatkov.

- GS-331007. Zmanjšajte Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), brez sprememb AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - brez podatkov.

Rilpivirin, 25 mg 1-krat na dan. Kadar so v kombinaciji s sofosbuvir rilpivirinom, prilagoditev odmerka sofosbuvira ali rilpivirina ni potrebna.

- Rilpivirin. Brez sprememb Cmax - 1,05 (0,97; 1,15), AUC - 1,06 (1,02; 1,09), Cmin - 0,99 (0,94; 1,04).

- Sofosbuvir. Povečaj Cmax - 1,21 (0,9; 1,62), brez sprememb AUC - 1,09 (0,94; 1,27), Cmin - brez podatkov.

- GS-331007. Brez sprememb Cmax - 1,06 (0,99; 1,14), AUC - 1,01 (0,97; 1,04); Cmin - brez podatkov.

Protivirusna zdravila za zdravljenje HIV-proteaznih proteaznih inhibitorjev (meja enakovrednosti 70-143%)

Darunavir, povečan z ritonavirjem, 800/100 mg 1-krat na dan. V kombinaciji s sofosbuvir darunavirjem odmerek sofosbuvira ali darunavirja (okrepljen ritonavir) ni potreben.

- Darunavir. Brez sprememb Cmax - 0,97 (0,94; 1,01), AUC - 0,97 (0,94; 1), Cmin - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Povečaj Cmax - 1,45 (1,1; 1,92), AUC - 1,24 (1,12; 1,59); Cmin - brez podatkov.

- GS-331007. Brez sprememb Cmax - 0,97 (0,9; 1,05), AUC - 1,24 (1,18; 1,3); Cmin - brez podatkov.

Protivirusna zdravila za zdravljenje zaviralcev HIV-integraze (meja enakovrednosti 70-143%)

Raltegravir, 400 mg 1-krat na dan. V kombinaciji s sofosbuvir raltegravirjem prilagoditev odmerka sofosbuvirja ali raltegravirja ni potrebna.

- Raltegravir. Zmanjšajte Cmax - 0,57 (0,44; 0,75), AUC - 0,73 (0,59; 0,91), Cmin - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Brez sprememb Cmax - 0,87 (0,71; 1,08), AUC - 0,95 (0,82; 1,09); Cmin - brez podatkov.

- GS-331007. Brez sprememb Cmax - 1,09 (0,99; 1,2), AUC - 1,03 (0,97; 1,08); Cmin - brez podatkov.

Norgestimat / etinil estradiol. Kadar v kombinaciji s sofosuvirom norgestimat / etinil estradiol, prilagoditev odmerka sofosbuvira ali norgestimeta / etinil estradiola ni potrebna.

Potencialno pomembne interakcije z zdravili

Sofosbuvir je substrat P-gp in BCRP, medtem ko njegov glavni metabolit, CS331007, ni. Zdravila, ki so P-gp induktorji v črevesju (npr. Rifampicin ali šentjanževka), lahko zmanjšajo koncentracijo sofosbuvira v krvni plazmi, kar vodi v zmanjšanje njegovega terapevtskega učinka, zato sočasna uporaba takih zdravil s sofosbuvirjem ni priporočljiva (glejte »Varnostni ukrepi«).

Spodaj so povzete informacije o možnih medsebojnih vplivih zdravila sofosbuvir, seznam zdravil je nepopoln (glejte "Previdnostni ukrepi").

Amiodaron (antiaritmiki). Učinek na koncentracijo amiodarona in sofosbuvira ni znan. Kombinirana uporaba amiodarona s sofosuvvirom v kombinaciji z drugimi protivirusnimi sredstvi neposrednega delovanja lahko povzroči hudo simptomatsko bradikardijo. Mehanizem tega dejanja ni znan. Kombinirane uporabe amiodarona s sofosuvvirjem v kombinaciji z drugimi protivirusnimi sredstvi neposrednega delovanja ni priporočljivo, če je potrebna kombinacija, priporočamo spremljanje delovanja srca (glejte: "Varnostni ukrepi" in "Neželeni učinki").

Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, okskarbazepin (antikonvulzivna zdravila). Koncentracija sofosbuvira in CS331007 v plazmi se zmanjša. Pričakuje se, da bo kombinirana uporaba sofosbuvira s karbamazepinom, finitoinom, fenobarbitalom ali okskarbazepinom zmanjšala terapevtski učinek sofosbuvira. Kombinirana uporaba ni priporočljiva.

Rifabutin, rifampicin, rifapentin (anti-mikobakterijska zdravila). Koncentracija sofosbuvira in CS331007 v plazmi se zmanjša. Predpostavlja se, da bo kombinirana uporaba sofosbuviraja z rifabutinom ali rifapentinom zmanjšala terapevtski učinek sofosbuvira. Kombinirana uporaba ni priporočljiva. Kombinirana uporaba sofosbuviraja z rifampicinom, induktorjem P-gp v črevesju, ni priporočljiva (glejte "Varnostni ukrepi").

Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Koncentracija sofosbuvira in CS331007 v plazmi se zmanjša. Kombinirana uporaba sofosbuvira in Hypericum perforatum-P-gp induktorja v črevesju ni priporočljiva.

Tipranavir / Ritonavir (zaviralci proteaz HIV). Koncentracija sofosbuvira in CS331007 v plazmi se zmanjša. Pričakuje se, da bo kombinirana uporaba sofosbuvira s tipranavirjem / ritonavirjem zmanjšala terapevtski učinek sofosbuvira. Kombinirana uporaba ni priporočljiva.

Zdravila, ki nimajo klinično pomembnih interakcij s sofosbuvirjem

Poleg zdravil so ocenili v interakciji kliničnih preskušanjih sofosbuvir z naslednjo korekcijskega droge dozi navedenih zgoraj, ni potrebno: ciklosporin, darunavirja / ritonavirja, efavirenza, metadon, peroralni kontraceptivi, raltegravirja, rilpivirina, takrolimus in tenofovirdizoproksilfumarat.

Preveliko odmerjanje

Največji, dokumentirani odmerek sofosbuvira je bil en sam terapevtski odmerek 1200 mg, uporabljen pri 59 zdravih prostovoljcih. Med prejemanjem tega odmerka ni bilo nepričakovanih neželenih učinkov, vse ugotovljene NLR so bile podobne glede na njihov pogostost in resnost kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo in sofosbuvir (400 mg).

Specifičnega protistrupa za sofosbuvir ni. V primeru prevelikega odmerka je treba bolnika nadzorovati za pravočasno odkrivanje znakov toksičnosti.

Zdravljenje: vključuje splošne podporne ukrepe, vklj. spremljanje vitalnih znakov in klinični status bolnika. Hemodializa lahko učinkovito odstranjuje (53% očistka) največji neaktivni presnovek (GS-331007) iz krvi. V hemodializi, ki je trajala 4 ure, je bilo odstranjenih 18% odmerjenega sofosbuvira.

Pot uporabe

Previdnostni ukrepi za snov Sofosbuvir

Splošno. Sofosbuvir ne priporočamo kot monoterapijo, ga je treba uporabljati v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje CHC. Če ste prenehali jemati druga zdravila, predpisana v kombinaciji s sofosbuvirjem, je treba tudi preklicati. Preden začnete uporabljati sofosbuvir, natančno preberite navodila za medicinsko uporabo za sočasno uporabljena zdravila.

Bradikardija in srčni blok. Poročali so o razvoju hude bradikardije in srčnega bloka z uporabo kombinacije sofosbuvira in daklatasvirja v kombinaciji z amiodaronom in / ali drugimi zdravili, ki počasi srčni utrip. Mehanizem razvoja te reakcije ni nameščen.

V kliničnih študijah kombinacije sofosbuvira in protivirusnih zdravil z neposrednim delovanjem je bila sočasna uporaba amiodarona omejena. Neželeni učinki, ki se pojavijo med zdravljenjem s tem kombiniranim zdravljenjem, potencialno smrtno nevarna, zato je uporaba amiodaron s kombinirano sofosbuvir in daklatasvira je dovoljena le v primeru intolerance ali kontraindikacij za alternativno aritmiji terapijo.

V primerih, kjer je potrebna sočasna uporaba amiodarona, je na začetku zdravljenja s kombinacijo sofosbuvira in daklatasvirja priporočljivo skrbno spremljanje bolnikov. Bolnike z velikim tveganjem za razvoj bradiaritmij je treba stalno spremljati 48 ur v ustrezno opremljeni kliniki.

Če je potrebno kombinirano terapijo z zdravilom sofosbuvir in daklatasvir pri bolnikih, ki so že prejeli amiodaron, je treba za tiste, ki so prenehali jemati amiodaron v zadnjih nekaj mesecih, Amiodaron ima dolgo T1/2.

Vsi bolniki, ki sočasno jemljejo kombinacijo sofosbuvirja in daklatasviraja z amiodaronom, je treba opozoriti na simptome bradikardije in srčnega bloka ter potrebo po takojšnji medicinski pomoči, če se pojavijo takšni simptomi.

Bolniki s kroničnim genotipom hepatitisa C 1, 4, 5 in 6, predhodno zdravljeni. Na sofosbuvirju ni bilo kliničnih študij pri bolnikih s kroničnim genotipom hepatitisa C 1, 4, 5 in 6, ki so prej prejeli zdravljenje. Zato optimalno trajanje zdravljenja pri tej populaciji bolnikov ni bilo ugotovljeno.

Klinični upravljanje teh bolnikov potrebuje razprave, po možnosti v podaljšani terapiji nad 12 do 24 tednov, še posebej za tiste podskupine bolnikov, ki imajo enega ali več faktorjev, zgodovinsko povezan z nižjo frekvenčni odziv na zdravljenje z interferoni (npr fibroza / ciroza, visoko osnovno virusno obremenitev, negroidna rasa, prisotnost ne-CC alelov IL28B gena).

Zdravljenje bolnikov s kroničnim hepatitisom C genotipa 5 ali 6. Količina podatkov iz kliničnih študij, ki podpirajo uporabo sofosbuvira pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C, genotipom 5 ali 6, je zelo omejena.

Zdravljenje bolnikov s kroničnim genotipom hepatitisa C 1, 4, 5 in 6 brez interferona. Zdravljenja s sofosbuvirjem brez interferona pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C genotipom 1, 4, 5 ali 6 niso proučevali. Optimalni režim in trajanje zdravljenja niso ugotovili. Take režime je treba uporabljati samo pri bolnikih, ki ne prenašajo ali niso primerni za zdravljenje z interferonom in nujno potrebujejo zdravljenje.

Kombinirana uporaba z drugimi protivirusnimi zdravili neposrednega delovanja za zdravljenje hepatitisa C. Sofosbuvir je treba uporabljati v povezavi z drugimi protivirusnimi zdravili neposrednega delovanja le v tem primeru, če koristi te kombinacije prevladajo nad tveganji glede na razpoložljive podatke. Podatkov ni podprt za kombinirano uporabo sofosbuvira in telaprevirja ali boceprevirja. Ta kombinacija zdravil ni priporočljiva.

Nosečnost in sočasna uporaba ribavirina. V primerih, ko sofosbuvir, ki se uporabljajo v kombinaciji z ribavirinom in peginterferonom alfa / ribavirinom, morajo ženske v rodni dobi, shranjenih ali njihovih partnerjev, med zdravljenjem in po njegovem zaključku za zahtevano obdobje v skladu s priporočili v uporabi ribavirina uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Sočasna uporaba z induktorji P-gp. Zdravila, ki so močni induktorji P-gp v črevesju (npr rifampicin, šentjanževka (Hypericum perforatum), karbamazepin in fenitoin), lahko bistveno zmanjša sofosbuvir koncentracije v krvni plazmi, kar zmanjšuje terapevtsko sofosbuvir učinkovitosti. Takih zdravil se ne sme uporabljati v kombinaciji s sofosbuvirjem.

Ledvična odpoved. Varnost sofosbuvira ni bilo raziskano pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco (Cl creatinine 2) ali s končno odpovedjo ledvic, ki zahteva hemodializo, ki ni bila dokazana. Pri bolnikih s hudo ali končno fazo odpovedi ledvic ni priporočil za odmerjanje. Za zdravljenje bolnikov s kreatininom Cl


Več Člankov O Jetrih

Hepatitis

Ali so paradižniki škodljivi za jetra?

Vprašanje:Pozdravljeni Slišal sem, da je paradižnik škodljiv proizvod za našo jetra.Je to tako? Kakšna je nevarnost?Odgovor:Paradižnik vsebuje veliko lahko prebavljivih ogljikovih hidratov, pektinskih snovi.
Hepatitis

Učinek diabetesa na jetra

Diabetes mellitus negativno vpliva na stanje vseh vitalnih organov. Jetra med njimi trpi od prvega, ker kri skozi njo ves čas. Ena od funkcij tega telesa je ustvarjanje in vzdrževanje ogljikovih hidratov glikogena in regulacija metabolizma.